Rolle des MEK1 Signalweges in Hämatopoiese und Leukämogenese

Der Raf/MEK/ERK Signalweg wird bereits seit langer Zeit mit Leukämogenese in Zusammenhang gebracht. Die Proteine, die dem Signalweg angehören, werden meist als krebsfördernd angesehen, und Inhibitoren der MEK kinase können in präklinischen Mausmodellen die K-RasG12D-induzierte Leukämogenese blockieren. Überraschenderweise kann aber das silencing des MEK1 Gens die Enwicklung von Myc-induzierten Lymphomen fördern. Wir und andere haben gezeigt, dass die Ablation des MEK1-Gens einen rezessiven, lethalen Phenotyp zur Folge hat, wobei die Embryonen durch die Fehelentwicklung der Placenta nur 9.5 Tage in utero überleben. Durch Epiblast-spezifische Ablation des MEK1 Gens können aber lebendige, fruchtbare Tiere produziert werden, in denen das MEK1 Protein in allen Geweben fehlt. Wir haben diese Mäuse analysiert und konnten kürzlich zeigen, dass MEK1 für die Regulation der Intensität und Dauer des ERK-Signals essentiell ist. Durch die Phosphorylierung des T292 in der Prolin-reichen Domäne von MEK1 übt ERK ein negatives feedback auf MEK1/MEK2 Dimeren. Ist MEK1 nicht vorhanden, fehlt auch diese negative Regulation, was zu einer Verstärkung des ERK Signals führt. Kürzlich konnten wir entdeken, dass die gleiche ERK-abhängige Phosphoyierungs von MEK1 für die korrekte Membran-Lokalisierung des Enzyms "phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten (PTEN)", welches in der Leukämogenese als Tumor Suppressor wirkt, essentiell ist. PTEN senkt die Konzentration des Lipids second messenger PIP3 und inhibiert dadurch die AKTivierung der AKT Kinase. Daher bewirken sowohl die Ablation von MEK1 als auch der Einsatz von MEK Inhibitoren eine Deregulation der AKTivierung von AKT. In vivo verursacht die Ablation von MEK1 eine komplexe Immunpathologie. Diese wird durch generalisierte Entzündung, eine Lupus-ähniliche Autoimmunkrankheit und Myeloproliferation gekennzeichnet, und ähnelt den Phänotyp der PTEN-heterozygoten Tiere. Leukämie oder Lymphome wurden in den MEK1-knockout Mäusen nicht beobachtet. Wir planen nun eine systematische Untersuchung der Rolle von MEK1 in Myeloproliferation und Leukämogenese, sowie der ihr zugrunde liegenden Mechanismen. Gewebe-spezifische MEK1 Ablation sowie Knochenmark Transplantation sollen unterscheiden zwischen Zell-autnomen und nich-autonomen Funktionen von MEK1; Mausmodelle von acuter myeloider Leukämie werden eingesetzt um zu testen, ob MEK1 Onkogen- induzierte Leukämogenese inhibiert, und wenn ja, ob dieser Effekt spezifisch für ein bestimmtes Onkogen ist. Durch induzierbare Ablation von MEK1 wird festgestellt, in welchem Stadium der Krankheitsentwicklung (Initiation oder Progression) das Protein ihre Funktion ausübt. Schlussendlich werden wir sowohl gezielte als auch offene Ansätze anwenden, um die molekulare Basis der MEK1 Phänotypen aufzuklären. Die Ergebnisse der geplanten Experimente werden unser Verständnis der Interaktion zwischen den MEK/ERK und PI3K Signalwegen vertiefen. Dadurch werden sie eine mechanistische Basis für die beobachtete AKTivierung des AKT Signalwegs durch die Behandlung von Leukämien mit MEK Inhibitoren schaffen, und letzlich damit helfen, den therapeutischer Nutzen dieser Substanzen zu optimieren.

Der Ras/Raf/MEK/ERK Signalweg ist an Leukämogenese maßgeblich beteiligt. Die Proteine, die dem Signalweg angehören, werden als krebsfördernd angesehen, und Inhibitoren der MEK kinase können in präklinischen Mausmodellen die Ras-induzierte Leukämogenese blockieren. Überraschenderweise kann aber das silencing des MEK1 Gens die Enwicklung von Myc-induzierten Lymphomen fördern.Von dem Protein MEK gibt es zwei Schwesterformen, MEK1 und MEK2. Vor einigen Jahren zeigten wir, dass MEK1 und MEK2 einen Komplex bilden, der nur inaktiviert werden kann, wenn beide Partner gemeinsam vorliegen. Wenn MEK1 zerstört wird, kann MEK2 nicht mehr abgeschaltet werden und der ERK-Signalweg bleibt kontinuierlich aktiv. Um den MEK1/2-Komplex und somit den kompletten Signalweg abzuschalten, muss MEK1 durch aktives ERK an einer bestimmten Stelle markiert (phosphoryliert) werden. Diese Markierung von MEK1 ist auch notwendig, um den PI3K/AKT- Signalweg, der auch Zellwachstum und -überleben reguliert, auszuschalten. Die gleichzeitige Deregulierung der ERK und AKT Signalwege könnte unkontrolliertes Zellwachstum fördern. In vivo verursacht die Ablation von MEK1 eine Lupus-ähnliche Autoimmunkrankheit sowie Myeloproliferation. Leukämie oder Lymphome wurden in den MEK1-knockout Mäusen nicht beobachtet.Wir haben nun die Rolle von MEK1 in der Hämatopoiese, in der Myeloproliferation und in der Leukämogenese systematisch untersucht. Wir konnten zeigen, dass MEK1 in der Hämatopoies eine Rolle spielt; auch ist das Protein für die Entwicklung von Leukemien notwendig, allerding spezifisch von solchen, die von dem Onkogen Ras, das den MEK Signalweg direkt aktiviert, verursacht werden. Die Ergebnisse unterstützen den spezifischen Einsatz von MEK Inhibitoren in RAS-mutierten Leukemien.