Tumor-targeting von Oxali- und Cisplatin durch ein Albumin-gerichtetes Prodrug-Design

Cisplatin und seine beiden Nachfolger Carbo- und Oxaliplatin werden wegen ihrer außergewöhnlich guten Wirksamkeit gegen Krebs in einer Vielzahl verschiedener Chemotherapien eingesetzt. Trotzdem ist die Behandlung mit platinhaltigen Medikamenten stets mit (schweren) Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen sowie Nierentoxizität und Neurotoxizität verbunden. Im Rahmen eines durch die Innovative Interdisziplinäre Krebsforschung geförderten Projekts haben wir kürzlich ein neues Platin(VI)-Derivat von Oxaliplatin entwickelt, welches besonders tumor-selektive Eigenschaften hat. Grund hierfür ist die Einführung einer Maleimidgruppe, die zu starke Bindung der neuen Substanz an das Plasmaprotein Albumin führt. Da sich Albumin stark im malignen Gewebe anreichert, wird die Substanz so gezielt in den soliden Tumor gebracht und durch die dort herrschenden speziellen Bedingungen aktiviert. Dies soll als Folge zur Freisetzung von Oxaliplatin führen. In einer kürzlich erschienenen Arbeit wurde die Synthese und chemische Charakterisierung des neuen Oxaliplatin Derivats beschrieben sowie die gute Verträglichkeit und hohe Aktivität gegen ein Dickdarmkrebs Modell in Xenograftexperimenten. Ziel des hier eingereichten Projektes ist es nun die zugrundeliegenden Mechanismen, dieser besonders vielversprechenden in vivo Wirksamkeit besser zu erforschen. Dazu werden folgende Fragen untersucht: 1) Beruht die erhöhte Wirksamkeit der neuen Verbindung auf verstärkter Akkumulation im malignen Gewebe oder auf einer verlängerten Plasma-Halbwertszeit? 2) Beruht die starke Aktivität auf Induktion von programmierten Zelltod oder Hemmung der Zellteilung? 3) Beruht dies auf der Freisetzung von Oxaliplatin im malignen Gewebe? 4) Ist die Therapie mit geringeren Nebenwirkungen verbunden als bei herkömmlicher Oxaliplatinbehandlung? 5) Kann dieser Ansatz auch für ein Cisplatin Analog genutzt werden? Um diese Fragen zu beantworten wird ein interdisziplinäres Team bestehend aus synthetischen und analytischen Chemikern zusammen mit Zell- bzw. Molekularbiologen und Experten in präklinischer Medikamentenentwicklung eng miteinander kooperieren und ihre langjährige Erfahrung mit Platinverbindungen einbringen. Diese bereits gut etablierte Kooperation hat sich zur Aufgabe gestellt neue albumin-bindende tumor-aktivierte Derivate von derzeit in der klinischen Praxis eingesetzten Platinverbindungen (Cisplatin, Oxaliplatin) herzustellen und präklinisch zu entwickeln. Hierzu werden histologische und toxikologische Untersuchungen mit modernsten analytischen Methoden wie ICP-MS, SEC-ICP-MS und LC-ICP-MS genutzt um sowohl das bereits verfügbare Oxaliplatin Derivat als auch eine neusynthetisierte Cisplatin-Variante zu untersuchen. So wird dieses Projekt nicht nur zu der Weiterentwicklung vielgenutzter Platintherapeutika dienen, sondern auch zum besseren Verständnis des Verhaltens anderer albumin-gerichteter Chemotherapeutika (wie Abraxane oder INNO-206/Aldoxorubicin) bzw. von Platin(IV) Verbindungen im lebenden Organismus beitragen.

Cisplatin und seine beiden Nachfolger Carbo- und Oxaliplatin werden wegen ihrer außergewöhnlich guten Wirksamkeit gegen Krebs in einer Vielzahl verschiedener Chemotherapien eingesetzt. Trotzdem ist die Behandlung mit platinhaltigen Medikamenten stets mit (schweren) Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen sowie Nierentoxizität und Neurotoxizität verbunden. Um diese Probleme zu reduzieren, haben wir kürzlich ein neues Platin(IV)-Derivat von Oxaliplatin entwickelt, welches besonders tumor-selektive Eigenschaften hat. Grund hierfür ist die Einführung einer Maleimidgruppe, die zu einer starken Bindung der neuen Substanz an das Plasmaprotein Albumin führt. Da sich Albumin stark im malignen Gewebe anreichert, wird die Substanz so gezielt in den soliden Tumor gebracht und durch die dort herrschenden speziellen Bedingungen aktiviert. Dies führt in Folge zur tumorspezifischen Freisetzung von Oxaliplatin. Ziel des durchgeführten Projektes war es die zugrundeliegenden Mechanismen besser zu erforschen. In Folge konnte gezeigt werden, dass die erhöhte Wirksamkeit der neuen Verbindung sowohl auf einer verlängerten Plasma-Halbwertszeit als auch verstärkter Akkumulation im malignen Gewebe beruht. Dies führt zu einem Depoteffekt, welcher zu kontinuierlicher Freisetzung des aktiven Wirkstoffes im Tumor führt und dort programmierten Zelltod (Apoptose) auslöst. Im Zuge dieses Projekts wurden außerdem zahlreiche Derivate synthetisiert und getestet, welches zur Entwicklung eines neuen Wirkstoffs mit optimierten Eigenschaften führte. Diese Substanz wird nun in folgenden Studien weiter für die Anwendung am Patienten entwickelt werden.