Regulation der hepatischen Triglyzeridsekretion durch Insulin und Leptin im ZNS

Das metabolische Syndrom ist häufig mit einer Steatose der Leber sowie Dyslipidämie vergesellschaftet, zudem korrelieren Plasmatriglyzeridspiegel eng mit dem Maß der Insulinresistenz. Bei diabetischer Stoffwechsellage bleibt in der Leber trotz steigender Insulinresistenz die pro-lipogenetische Wirkung von Insulin erhalten, was zur Stimulation der hepatischen de novo Lipogenese führt auch bekannt als Insulinparadox. Daher muss, um einer Steatose der Leber entgegenzuwirken, die Triglyzeridsekretion ebenfalls erhöht werden. Die Insulinwirkung wird dabei nicht nur durch direkte Effekte, die durch Bindung von Insulin an Rezeptoren auf peripheren Insulinzielorganen (z.B. Leber und Fettgewebe) zustande kommen, vermittelt, sondern auch durch indirekte Effekte via zentralem Nervensystem (ZNS). Systemische Hyperinsulinämie verringert die very low-density lipoprotein (VLDL) Produktion in der Leber. Allerdings ist nicht bekannt, ob Insulin Signaling in bestimmten Gehirnregionen unabhängig von peripheren Insulineffekten die hepatische VLDL Sekretion verändern kann. Neben dem Insulin könnte Leptin, ein anorexigenes Hormon, das vom Fettgewebe produziert und proportional zur Fettmasse ausgeschüttet wird, ebenfalls eine Rolle in der Regulation des hepatischen Lipidhaushaltes spielen. Menschen, die an Lipodystrophie leiden, sind Leptin-defizient und entwickeln eine ausgeprägte Steatose der Leber, welche allerdings gut mit Leptinsubstitution zu behandeln ist. Andererseits führt eine Blockade des Leptinsignals im Gehirn von Nagern zu hepatischer Lipidakkumulation, welche sich unabhängig von Veränderungen der Nahrungsaufnahme entwickelt. Analog zum Insulin ist derzeit aber noch nicht bekannt, ob Leptin die hepatische VLDL Sekretion via ZNS steuern kann. Im Rahmen dieses Projektes planen wir die Wirkung von neuronalem Insulin und Leptin Signaling auf die hepatische Triglyzeridsekretion zu untersuchen. Hierfür werden eine Reihe von Tyloxapol Infusionsstudien in männlichen Sprague Dawley Ratten während systemischerHyperinsulinämieoder isoliert zerebraler Hyperinsulinämie bzw. Hyperleptinämie durchgeführt. Um Insulin bzw. Leptin Signaling isoliert im Gehirn zu induzieren, werden die Ratten zuvor mit stereotaktischen Kanülen ins Gehirn implantiert, um über diese Insulin und Leptin kontinuierlich zu infundieren. Zusätzlich werden die stereotaktischen Infusionsexperimente mit Isotopen-Tracer Studien kombiniert, um simultan VLDL Flux zu untersuchen. Des weiteren werden mit Hilfe osmotischer Minipumpen in Kombination mit stereotaktisch implantierten Infusionskanülen die chronischen Effekte von Induktion und Blockade neuronalen Insulin und Leptin Signalings auf den Leberfettgehalt, welcher mittels 1 non-invasiver H-Magnetresonanzspektroskopie gemessen wird, untersucht. Die pharmakologischen Experimente werden mit genetischen Knock-out Mausmodellen ergänzt, in welchen Insulinrezeptoren spezifisch in Neuronen und/oder peripheren Organen abliert werden können. Darüberhinaus wird die Rolle zentraler Insulin- und Leptinresistenz in der Dysregulation des Triglyzeridfluxes im Rahmen des metabolischen Syndroms untersucht. Wir spekulieren, dass die Leberfettakkumulation bei Adipositas möglicherweise durch neuronale Insulin und/oder Leptinresistenz mitverursacht wird, wodurch die hepatische VLDL Sekretion nur inadäquat stimuliert wird und im Vergleich zur stetig steigenden hepatischen de novo Lipogenese nur unzureichend kompensiert.

Neue Signalwege zur Bekämpfung von Fettleber bei Adipositas identifiziert Insulin Unsere wissenschaftlichen Arbeiten im Tiermodell beschreiben neue Funktionen des Hormones Insulin im zentralen Nervensystem. Insulin wird in den Inselzellen der Bauchspeicheldrüse gebildet und ins Blut abgegeben. Neben seinen klassischen Funktionen, wie der Senkung des Blutzuckers, kann Insulin auch die Bluthirnschranke passieren und an Insulinrezeptoren im Gehirn binden. Unsere Erkenntnisse, die im international renommierten Journal Diabetes veröffentlicht wurden, zeigen, dass das Insulinsignal im Gehirn als eine Art Schutzmechanismus vor übermäßiger Fettablagerung in Geweben außerhalb der normalen, klassischen Fettdepots fungiert und somit vor allem die Leber vor übermäßiger Verfettung schützt. Dies geschieht, vermittelt durch das autonome Nervensystem, sowohl durch Limitierung des Fettzuflusses zur Leber durch Hemmung des Fettabbaus im weißen Fett, als auch durch Erhöhung des Fettexportes aus der Leber. Umgekehrt führen ein Verlust oder eine Abschwächung des Insulin Signals im Gehirn zu einer Fettleber. Aus diesen Erkenntnissen könnten sich in Zukunft neue medikamentöse Behandlungsansätze zur Behandlung der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung ergeben, die vor allem bei Typ 2 Diabetikern und adipösen Menschen gehäuft auftritt. Leptin Leptin ist ein Hormon, das vom Fettgewebe produziert wird und an der Steuerung des Sättigungsgefühls beteiligt ist. Leptin passiert die Blut-Hirnschranke und signalisiert dem Gehirn, wieviel Fettmasse im Körper vorhanden ist. Menschen, die an krankhaftem Übergewicht (Adipositas) oder an einer Fettleber leiden, weisen aufgrund der vermehrten Fettmasse in der Regel einen erhöhten zirkulierenden Leptinspiegel auf. Dennoch ist das im Gehirn ankommende Leptinsignal möglicherweise durch eine Leptinresistenz eingeschränkt. Unsere Studie, die im Top Journal Nature Communications veröffentlicht wurde, zeigt nun im Tiermodell, dass eine direkte Aktivierung von Leptinrezeptoren im Hirnstamm den Fettgehalt der Leber über einen vagalen Mechanismus regelt. Der Nervus vagus verbindet das Gehirn mit verschiedensten Organen und reguliert den Stoffwechsel. Er ist Teil des autonomen Nervensystems, über den das zentrale Nervensystem mit den Organen kommuniziert. Durch das Andocken von Leptin an Rezeptoren am Hirnstamm, genauer gesagt im Nucleus dorsalis, kommt es zu einer Aktivierung des Nervus vagus und in weiterer Folge zur Steigerung des hepatischen Triglyzeridexports (Nahrungsfette) und einer Reduktion der de novo Lipogenese (Synthese von Fett aus Kohlenhydraten) in der Leber. Zusammengefasst schützen Leptin und Insulin vor einer Fettleber, indem sie Signale über eine Hirn-Vagus-Leber-Achse übermitteln und dadurch die Leber zum Fettexport animieren. Bei Menschen mit Adipositas kommen Leptin und Insulin nicht in ausreichenden Mengen im Gehirn an, um der Leber die nötigen Signale zum Ausschleusen der Lipide zu vermitteln. Ein Ansatzpunkt für zukünftige Therapien wäre die direkte Gabe von Leptin und/oder Insulin in das Gehirn unter Umgehung der Blut-Hirn-Schranke. Dafür käme zum Beispiel die Verabreichung von Leptin/Insulin mittels Nasenspray in Frage oder pharmakologische Ansätze, die die Leptin/Insulinsensitivität des Gehirns wiederherstellen bzw. verbessern. Translationale Forschungsprojekte müssen nun klären, ob diese Ergebnisse auf den Menschen umsetzbar sind.