Dendritische Zellen: Brücke zwischen angeborener und erworbener Immunität bei Krebs

Aufgrund ihrer Lokalisation in der Haut sind dendritische Zellen die ersten antigen- präsentierenden Zellen, die neu entstehende Hautkrebszellen erkennen können. Die Haut enthält Langerhanszellen in der Epidermis die Dermis beherbergt andere Subtypen von dendritischen Zellen. Darüber hinaus, agieren dendritische Zellen als Brücke zwischen angeborener und erworbener Immunität, und sind daher äußerst wichtig bei der Immunüberwachung von Tumoren. Ihre funktionellen Fähigkeiten können genützt werden um das Immunsystemzu aktivieren. Jedoch sind ihrespeziellenAufgaben in der Immunüberwachung und Aktivierung von angeborener und erworbener Immunität bei Hautkrebs weitgehend unbekannt. Der weiße Hautkrebs (z.B. Plattenepithelkarzinom und Basalzellkarzinom) stellt ein großes Gesundheitsproblem dar, vor allem aufgrund der steigenden Prävalenz und Rezidivzahl. Aus bisher wenigen Publikationen ist bekannt, dass Langerhanszellen und myeloide dendritische Zellen im Plattenepithelkarzinom vorkommen und verschiedene Funktionen erfüllen. Von unseren eigenen Vorarbeiten wissen wir, dass Langerhanszellen sehr potente Immunaktivatoren sind, was sie zu interessanten Kandidaten für die Immuntherapie macht. In diesem Projektantrag wollen wir die immunologischen Prozesse während der Tumorentstehung ausgelöst durch Chemikalien untersuchen. Wir haben interessante Vordaten, die darauf hinweisen, dass Langerin-positive dendritische Zellen/Langerhanszellen notwendig sind für die Immunüberwachung von chemisch induzierten Tumoren im Mausmodell. Das Ziel ist es die spezifischen Funktionen der verschiedenen Subtypen von dendritischen Zellen in der Haut bei der Tumorinduktion und Progression zu verstehen. Die spezifischen Fragen, die wir stellen sind: (1) Welche Rolle spielen die verschiedenen Subtypen dendritischer Zellen in der Haut bei der chemischen Induktion des Plattenepithelkarzinoms? (2) Wie wird das Immunsystem auf entartete Zellen hin alarmiert? (3) Wie sind die Immunzellen funktionell inhibiert im Plattenepithelkarzinom? Die zu erwartenden Ergebnisse sind wichtig für unser Verständnis über die Funktion der dendritischen Zellen der Haut in der Tumorimmunologie. Die Ergebnisse dieses Projekts soll uns Möglichkeiten aufzeigen, wie wir das Immunsystem erfolgreich manipulieren können, um immunsuppressiveEffekte im Tumoraufzuheben.ZukünftigeEntwicklungenvon immuntherapeutischen Behandlungen von Krebs werden von den Erkenntnissen aus dieser Studie profitieren.

UV-Strahlung ist einer der wichtigsten Faktoren für die Entstehung von Hautkrebs, aber auch wiederholte Exposition mit Karzinogenen kann zu Mutationen führen, die eine Tumorentwicklung begünstigen. Der weiße Hautkrebs, zu denen das Plattenepithelkarzinom zählen, ist ein Tumor der Keratinozyten, die die äußerste Hautschicht Epidermis aufbauen. Da die Haut ständig gefährlichen Substanzen und UV-Strahlung ausgesetzt ist, braucht es eine gute Immunüberwachung, die DNA-geschädigte, entartete Zellen erkennen und Tumorentstehung verhindern kann. Zellen des angeborenen Immunsystems, wie zum Beispiel die natürlichen Killerzellen, sind besonders gut geeignet DNA-geschädigten Zellen zu eliminieren. Zusätzlichen sitzen in der Haut die dendritischen Zellen, die sehr wichtig sind für eine effektive Immunantwort gegen Tumore, da sie als Brücke zwischen angeborener und erworbener Immunität agieren. Da noch sehr wenig über die Interaktion von Immunzellen des angeborenen Immunsystems und entarteten Gewebszellen bekannt war, haben wir ein präklinisches Mausmodell verwendet, in dem es durch wiederholte Applikation von Karzinogenen zur Entstehung von Plattenepithelkarzinomen kommt. In unserem Projekt haben wir die frühen immunologischen Ereignisse während der chemischen Karzinogenese untersucht. Dabei haben wir uns auf einen speziellen Subtyp der dendritischen Zellen, die Langerhanszellen fokussiert, weil diese Zellen direkt neben der betroffenen Keratinozyten in der Epidermis sitzen. In unserem Projekt konnten wir zeigen, dass Langerhanszellen eine essentielle Rolle bei der Eliminierung von DNA-geschädigten Keratinozyten spielen, und dadurch die chemische Karzinogenese verhindern können. Wir konnten beobachten, dass es durch die topische Applikation des Karzinogens zu einer Produktion eines entzündlichen Botenstoffes, dem Zytokine TNF-alpha kommt. Das von dem Langerhanszellen produzierte TNF-alpha führt zu einer Freisetzung von chemotaktisch wirksamen Stoffen, die wiederum natürliche Killerzellen in die betroffene Epidermis rekrutieren. Diese eingewanderten natürlichen Killerzellen können dann die DNA-geschädigten, entarteten Keratinozyten direkt eliminieren und damit die Tumorentstehung verhindern. Diese Zusammenarbeit von Langerhanszellen und natürlichen Killerzellen in der Prävention von chemischer Karzinogenese war bisher unbekannt und könnte auch bei UV-induzierten Tumoren eine Rolle spielen, eine neue Fragestellung, der wir gerade im Labor nachgehen. Weiters möchten wir in Zukunft auch die Interaktion zwischen dendritischen Zellen und natürlichen Killerzellen bei anderen Hauttumoren untersuchen, wie zum Beispiel dem Melanom. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Erkenntnisse wichtig sind für ein besseres Verständnis der frühen immunologischen Prozesse während der Karzinogenese in der Haut, welche wiederum helfen könnten immuntherapeutische Behandlungen für Krebs zu verbessern.