HDL Funktion und Atherosklerose

Atherosklerose ist ein pathophysiologischer Prozess und führt zu kardiovaskulärer Erkrankung, welche eine der Haupttodesursachen in Österreich darstellt. Der Großteil der bisherigen Studien zur Untersuchung der Atherosklerose konzentrierte sich auf den Lipid und Lipoproteinstoffwechsel, sowie auf die Rolle der Inflammation. Der jeweilige Einfluss sowie die Interaktion zwischen diesen Mechanismen sind bisher ungeklärt. Wichtige Antworten lieferten zahlreiche Studien mit transgenen und Knockout Mausmodellen. Widersprüchliche Ergebnisse dieser Studien zeigen klar die Grenzen von Nagetiermodellen für die Untersuchung der Atherosklerose auf. So findet man in Wildtyp Mäusen keine atherosklerotischen Läsionen und im Plasma dieser Tiere fehlt mit dem CETP ein wichtiger Faktor des Lipoproteinstoffwechsels. Zudem weisen atherosklerotische Plaques in Mäusen und Menschen deutliche Unterschiede in Struktur und Zusammensetzung auf. Das beantragte Projekt basiert auf einem gänzlich neuem Tiermodel, dem Apolipoprotein E Knockout Kaninchen. In Vorarbeiten zu diesem Projekt konnten wir zeigen, dass das Lipoproteinprofil dieser Kaninchen tatsächlich ähnlicher dem Menschen ist als das von Wildtyp Kaninchen. Zudem zeigte das Serum von ApoE Knockout Kaninchen eine geringere Kapazität den Cholesterinefflux aus cholesterinbeladenen Makrophagen zu fördern, was auf eine verminderte Funktion der HDL Partikel in diesen Tieren hinweist. In weiterer Folge führt dies wahrscheinlich zu einer erhöhten Anfälligkeit für atherosklerotische Ablagerungen. Dadurch kann eine extreme Steigerung der Cholesterinwerte, welche oft mit Lebertoxizität assoziiert ist, vermieden werden. Die Charakterisierung dieses neuen Tiermodells wird uns ermöglichen bisherige Studien in ApoE Knockout Mäusen neu zu bewerten. Zudem wird eine Vielzahl neuer Studien zur Untersuchung von Mechanismen der Atheroskleroseentstehung mit hoher Relevanz für die humane Situation ermöglicht. Wir planen daher die genaue Charakterisierung der ApoE Knockout Kaninchen. Neben diversen Lipoproteinparametern werden wir auch Expression und Aktivität wichtiger Proteine des Lipoproteinstoffwechsels einschließlich CETP, PLTP, Lipoproteinlipase, LDL-Rezeptor, SR-BI und ABCA1 analysieren. Weiters werden wir den Einfluss verschiedener Diäten auf den Lipidstatus und die Entstehung der Atherosklerose in diesem Kaninchenmodell analysieren. Im letzten Abschnitt werden wir noch verschiedene Parameter der HDL Funktion untersuchen. Dazu gehören der Einfluss auf den reversen Cholesterintransport und auf die Endothelfunktion, sowie antioxidative und antiinflammatorische Eigenschaften. Die Ergebnisse der Studien in diesem Tiermodell mit hoher Relevanz für die Situation beim Menschen ermöglichen einen neuen Ausgangspunkt für die Entwicklung neuer Strategien zur Prävention und Therapie von kardiovaskulären Erkrankungen beim Menschen.

Atherosklerose ist ein chronischer pathophysiologischer Prozess, der der Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit (KHK) zugrunde liegt, die eine der Haupttodesursachen in Österreich darstellt. Gegenwärtige lipidsenkende Therapien zielen auf die Verringerung der Cholesterinkonzentration atherogener Lipoproteine niedriger Dichte (LDL), die Verringerung begleitender Nebenwirkungen und die Verbesserung der atheroprotektiven Natur von Lipoproteinen hoher Dichte (HDL) ab. HDL-Partikel sind unter den Lipoproteinen einzigartig, da sie eine zentrale Rolle im Mechanismus des umgekehrten Cholesterintransports spielen. HDL hat die Fähigkeit, überschüssiges Cholesterin aus Zellen zu entfernen und es anschließend in Richtung Leber zu transportieren. In den letzten Jahren wurden natürlich vorkommende bioaktive Verbindungen als unterstützende Therapien für die konventionelle Behandlung vorgeschlagen. Aufgrund der berichteten lipidsenkenden Wirkung untersuchten wir die Wirkung von Matcha-Grüntee auf den HDL-Metabolismus in einem Tiermodell, das der Situation beim Menschen am nächsten kommt. Wir fanden heraus, dass die Behandlung mit Matcha-Grüntee die HDL-Funktion im Zusammenhang mit dem umgekehrten Cholesterintransport modulierte und dadurch die Bildung und das Fortschreiten der koronaren Atherosklerose beeinflusste.