Vitamin K-abhängige Gene im Immunsystem der Haut

An der äußersten Grenze des Körpers bildet ein dichtes Netzwerk von dendritischen Zellen (DCs) - die so genannten Langerhanszellen (LCs) - die erste Immunbarriere. Die Etablierung und die Aufrechterhaltung dieses epidermalen Netzwerks ist abhängig vom Zytokin - transformierender Wachstumsfaktor-beta1 (TGF-b1), der von den Keratinozyten (KC) und LCs exprimiert wird. Wir konnten neulich einen entscheidenden, nachgeschalteten Effektor von TGF-b1 - die Rezeptor Tyrosin Kinase Axl - identifizieren. Axl gehört zur TAM Rezeptorfamilie mit den zusätzlichen Mitgliedern Tyro3 und Mer und wird von den Vitamin K- abhängigen Liganden Gas6 und Protein S aktiviert. Axl vermittelt Teilaspekte der TGF-b1- Effekte betreffend LC-Differenzierung, Verbesserung der Phagozytose und Inhibierung entzündungsfördernder Zytokin Signale. Zusätzlich war die Aktivität der TAM Rezeptoren entscheidendfür das Abklingenvon antigenspezifischen, T-Zell vermittelten Hautentzündungen in Mäusen. Im Einklang damit wurde konstitutives Axl als Reaktion auf Allergene in humanen Haut LCs aktiviert und Mer neu induziert, wobei beide Rezeptoren von TGF-b1 kontrolliert werden. Deshalb könnten diese Rezeptoren immunologische Toleranz an Körperoberflächen sicherstellen. Vice versa könnte eine Funktionsstörung dieser Rezeptoren auf LCs, Autoimmun- oder Entzündungserkrankungen in der Haut, wie zum Beispiel Lupus erythematosus, Psoriasis oder atopische Dermatitis auslösen. Darum zielen wir hiermit auf eine bessere Charakterisierung der den TAM Rezeptoren nachfolgenden Ereignissen bezüglich LC Differenzierung/ Aktivierung ab und wollen eine mögliche Beteiligung dieser Rezeptoren bei menschlichen Hauterkrankungen untersuchen. In Voruntersuchungen konnten wir herausfinden, dass man durch Zugabe von Vitamin-K zu Serum freien humanen LC Kulturen, wodurch die endogenen Liganden Gas und Protein S aktiviert werden, Axl- abhängige positive Effekte mit der vermehrten Expression von LC spezifischen und entzündungshemmenden Signatur-Genen auf die LC Generierung erzielt. Zusätzlich konnten wir ein zweites Vitamin K-abhängiges Rezeptorsystem identifizieren, welches unter der Kontrolle von TGF-b1 in LCs steht. Es handelt sich hierbei um das Protein C Rezeptorsystem, welches wundheilende und entzündungshemmende Funktionen hat. Wir werden die Rolle, die diese Rezeptoren bei der LC Differentzierung/ Funktion und bei Hautentzündungen spielen, untersuchen.

Klassische Krebsbehandlungen, wie Chemo- und Radiotherapien, gehen häufig mit schweren, stigmatisierenden Nebenwirkungen wie kompletter Haarausfall oder dem Verlust der Nägel einher. Leider kommt es auch bei modernen, zielgerichteten Krebstherapien zu Nebenwirkungen, welche die Lebensqualität der PatientInnen schwer beeinträchtigen und dazu führen können, dass eine erfolgversprechende Therapie abgebrochen werden muss.. Insbesondere Inhibitoren des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR), die zum Beispiel zur Therapie von Darm- oder Lungenkrebs eingesetzt werden, verursachen in über 90 Prozent der Fälle schwere, akneartige Hautentzündungen, welche sich im weiteren Verlauf durch bakterielle Sekundärinfektionen verschlimmern können. Die Prävention und Behandlung dieser Entzündung ist bisher nur eingeschränkt möglich und häufig wenig wirksam. Es konnte nun im Rahmen eines vom FWF geförderten Projektes gezeigt werden, dass der Bruch der Hautbarriere und die Haut-Mikrobiota eine Schlüsselrolle bei der Entstehung dieser Nebenwirkungen spielt. Dabei stellte sich heraus, dass die Signalblockade des EGFR den geregelten Ablauf des Haardurchbruchs durch die Oberhaut (Epidermis) verhindert. Das führt zu einem Hautbarrierebruch am Haarfollikel und löst eine "allergische Immunantwort" aus, deren Marker zahlreiche Gemeinsamkeiten zu atopischer Dermatitis aufweist. Zeitgleich kommt es durch diese wundartige Öffnung des Haarkanals durch den Haarschaft zum Eindringen des natürlichen Haut-Mikrobioms, welches zusätzlich zu einer Verstärkung der Haarfollikelentzündung führt. Eine krankhafte Verschiebung der residenten Hautflora (Dysbiose) hin zu pathogenen Bakterien wie Staphylococcus aureus kann darauffolgend die Hautentzündung dann massiv verstärken und ausweiten. Weiters wurde der Signalweg identifiziert, der ausgehend vom EGFR den Haardurchbruch orchestriert. Es handelt sich dabei um den sogenannten ERK Signalweg. Diese Information war der Schlüssel für einen neuen Therapieansatz: Dabei wird ein spezielles Protein, der Keratinozyten-Wachstumsfaktor (KGF), verabreicht. Dieses aktiviert den ERK-Signalweg über einen anderen Rezeptor in den Hautzellen unabhängig von der therapiebedingten EGFR-Blockade. In einem vorklinischen Versuchsmodell konnte gezeigt werden, dass die lokale Administration von KGF tatsächlich den verantwortlichen Signalweg re-aktiviert, dadurch die Hautbarriere während des Haardurchbruches intakt bleibt und so die entzündlichen Hautreaktionen verhindert wird. Die, durch das Projekt gewonnenen Erkenntnisse können nun verwendet werden um neue Strategien zur Vorsorge und Management der Nebenwirkungen zu entwickeln. Dadurch wird gehofft, die Lebensqualität der Patienten nachhaltig zu verbessern und die Wirkung der zielgerichteten Krebstherapie zu erhöhen.