Erhöhtes CCK2R-Targeting zur theragnostischen Anwendung in der Nuklearmedizin

Radioaktiv markierte Minigastrin (MG) Analoga mit spezifischer Bindung am Cholecystokinin-2- Rezeptor (CCK2R) ermöglichen die hochsensitive molekulare Bildgebung zur Detektion des medullären Schilddrüsenkarzinoms und anderer CCK2R-exprimierender Tumore. Diese Analoga können auch mit Beta-emittierenden Radioisotopen markiert werden und in der zielgerichteten Radiotherapie eingesetzt werden. Die bisher entwickelten radioaktiv markierten MG Analoga zeigen eine hohe Anreicherung in den Nieren oder geringe metabolische Stabilität in vivo, welche vor allem die therapeutische Anwendung limitiert. Im Rahmen dieses Projektes werden neue Strategien zur Stabilisierung untersucht, um die Pharmakokinetik und die gezielte Tumoraufnahme von MG-Analoga zu verbessern. Durch spezifische Aminosäuresubstitutionen in vier spezifischen Positionen der linearen Peptidsequenz sollen neue MG Analoga entwickelt werden, welche eine erhöhte Stabilität und bewahrte Rezeptorbindung aufzeigen. Diese Substitutionen zielen vor allem auf die Stabilisierung der C-terminalen Rezeptor-spezifischen Peptidsequenz hin, inkludieren aber auch zusätzliche Substitutionen im N-terminalen Bereich. Bis zu zwölf neue verschiedene Peptid-Analoga werden synthetisiert und mit dem makrozyklischen Chelator DOTA derivatisiert, welcher die radioaktive Markierung mit In-111 für die Einzelphotonen- Emissionscomputertomographie, mit Ga-68 für die Positronen-Emissions-Tomographie, sowie Lu-177 für die theragnostische Anwendung ermöglicht. Die im Rahmen des Projektes entwickelten DOTA- Peptide werden einer umfangreichen Evaluierung in vitro und in vivo unterzogen, um ein neues Analogon mit den besten Eigenschaften für zukünftige klinische Studien auszuwählen. Dieses MG- Analogon wird eine möglichst hohe Tumoraufnahme und Tumorretention, sowie eine geringe Nierenretention und ein hohes Aktivitäts-Verhältnis zwischen Tumor und Nieren aufweisen. Die präklinische Evaluierung in vitro und in vivo inkludiert die Charakterisierung der Stabilität im Serum und in Gewebshomogenisaten, die Evaluierung der CCK2R-Bindung und Zell-Internalisierung an CCK2R-exprimierenden Zell-Linien, sowie Studien zur Bioverteilung in einem Tier-Tumor-Modell, welche auch die Kleintierbildgebung und Dosimetrie-Studien beinhalten. Die Entwicklung eines radioaktiven Markers für die molekulare Bildgebung und zielgerichtete Therapie des medullären Schilddrüsenkarzinoms und anderer CCK2R-exprimierender Tumore ist für das klinische Management von Krebspatienten von großer Bedeutung. Die neuen Erkenntnisse in der Stabilisierung von linearen Peptidsequenzen werden sich auch auf die Entwicklung von Peptid- basierten Molekülen auswirken, welche auf andere Rezeptoren abzielen. abstractpage 1 of 1

Radioaktiv markierte Moleküle können in der Nuklearmedizin zum Nachweis von Krebsläsionen und zur selektiven Bestrahlung und Zerstörung von Krebszellen eingesetzt werden. Häufig zeigen Krebszellen an der Zelloberfläche bestimmte Zielstrukturen, welche mit zielgerichtete Substanzen anvisiert werden können. So weisen medulläre Schilddrüsenkarzinome und kleinzellige Lungenkarzinome häufig den Cholecystokinin-2-Rezeptor an der Zelloberfläche auf. An diese Proteinstruktur bindet das Peptidhormon Gastrin. Dieses Schlüssel-Schloss-Prinzip wurde in diesem Projekt genutzt, um eine neue diagnostische Untersuchungsmöglichkeit sowie ein neues therapeutisches Konzept für diese seltenen Erkrankungen zu entwickeln. Dabei standen bestimmte Eigenschaften der Substanz im Fokus. Neben einer geringen Anreicherung in den Nieren zur Vermeidung von unerwünschten Nebenwirkungen in der Therapie, wurde besonderes Augenmerk auf die Stabilisierung gegen den Abbau durch körpereigene Enzyme gerichtet, um eine möglichst hohe Aufnahme im Tumorgewebe zu ermöglichen. Durch spezifische chemische Veränderungen konnten neue stabilisierte Gastrin-Derivate entwickelt werden, welche eine erhöhte Stabilität gegen den enzymatischen Abbau aufweisen, aber nach wie vor eine starke Bindung am Rezeptor zeigen. Die radioaktive Markierung erfolgte über den Einbau des Chelators DOTA. Dieser Chelator wird häufig in der Nuklearmedizin angewandt, da er stabile Komplexe mit verschiedenen Radiometallen bildet. So ermöglicht er die radioaktive Markierung mit Indium-111 für die Single-Photon-Emissionstomographie, mit Gallium-68 für die Positronen-Emissions-Tomographie, sowie mit Yttrium-90 und Lutetium-177 für die therapeutische Anwendung. Die entwickelten radioaktiv markierten Gastrin-Derivate wurden einer umfangreichen präklinischen Evaluierung unterzogen. Diese Evaluierung umfasste die Charakterisierung der Stabilität im Serum und in Gewebe-Homogenaten, die Evaluierung der spezifischen Rezeptorbindung und Aufnahme in Krebszellen. Es wurden auch Tierversuche im Tier-Tumor-Modell durchgeführt, um die Gewebsverteilung, Ausscheidung und Aufnahme im Tumor zu untersuchen, sowie diagnostische Untersuchungen mit einer speziellen Gammakamera für die präklinische Forschung mit Kleintieren. Das gesteckte Ziel, ein neues Gastrin-Derivat mit vielversprechenden Eigenschaften für die klinische Anwendung in Diagnostik und Therapie auszuwählen, konnte erreicht werden. Es konnte auch bereits eine erste klinische Studie gestartet werden, in der die mit Gallium-68 markierte Substanz in der hochsensitiven Positronen-Emissions-Tomographie erstmalig zum Einsatz kommt. Die Entwicklung dieses neuen radioaktiv markierten Gastrin-Derivates eröffnet Patienten mit Krebserkrankungen, die über den Cholecystokinin-2 Rezeptor anvisiert werden können, neue Wege der Diagnostik und Therapie. Die innerhalb des Projektes untersuchten chemischen Veränderungen zur Stabilisierung können auch auf Peptidhormone, die gegen andere Rezeptoren gerichtet sind, übertragen werden. Die durchgeführten wissenschaftlichen Arbeiten leisten damit einen wichtigen Beitrag zur modernen Bildgebung und zielgerichteten Therapie von Krebserkrankungen in der Nuklearmedizin.