Zusammenhang von PDS und Mitochondrien in der Epileptogenese

Bei der Epilepsie von Erwachsenen handelt es sich in erster Linie um erworbene Formen dieser Erkrankung, wie sie sich zum Beispiel im Zuge von traumatischen oder ischämischen Hirnschädigungen oder hämorrhagischen Blutungen entwickeln können. Da hier immer ein zeitlicher Abstand zwischen der auslösenden Schädigung und dem ersten Auftreten von epileptischen Anfällen auftritt, besteht bei erworben epileptischen Erkrankungen immer ein zeitliches Fenster für therapeutische Intervention. Aufgrund der stetig zunehmenden Lebenserwartung und den ungünstigen Prognosen, die eine beträchtliche Zunahme der Schlaganfallzahlen in den nächsten Dekaden voraussagen, muss die Auffindung therapeutischer Strategien zur Prävention der Epileptogenese als wichtige Aufgabe der medizinischen Grundlagenforschung angesehen werden. Ein vielversprechender Ansatz hierbei beschäftigt sich mit der Rolle der Mitochondrien. Störungen mitochondrialer Funktionen stehen in klarem Bezug zur Epileptogenese, wobei als Pathomechanismen Mangel an ATP bis hin zu neuronalem Zelltod diskutiert werden. Ebenso könnte eine erhöhte Produktion von Sauerstoffradikalen (ROS) eine Rolle spielen. Interessanterweise wurde für Vertreter einer an der Regulation der neuronalen Erregbarkeit an zentraler Stelle beteiligten Familie von Ionenkanälen, und zwar spannungsaktivierte Kalziumkanäle vom L-Typ (LTKKs), gezeigt, dass Sie durch Redox-Modulation potenziert werden können. Dies erscheint umso bedeutsamer, als wir erst kürzlich nachweisen konnten, dass Potenzierung von LTKKs essentiell an der Ausbildung epileptogener neuronaler Signale beteiligt ist, und zwar sind dies die paroxysmalen Depolarisationsschübe (PDS). PDS stellen das zelluläre Korrelat von interiktalen Spikes (IIS) dar. Das Postulat, wonach PDS epileptogen sind, stammt aus Befunden, denenzufolge (i) IIS in Tiermodellen erworbener Epilepsieformen bereits vor den ersten epileptischen Anfällen auftreten und (ii) PDS stark an sogenannte Riesendepolarisationen (GDPs) erinnern, die als Schlüsselelemente bei zellulären Veränderungen im Rahmen der natürlichen Entwicklung des Nervensystems angesehen werden. In ähnlicher Weise könnten PDS, in bereits vollständig maturierten neuronalen Netzwerken, zu epileptogenen Veränderungen führen. Aufgrund der Redoxregulation von LTKKSs vermuten wir, dass mitochondriale Dysfunktion über Erhöhung der Produktion von ROS zur Ausbildung von PDS beitragen kann. Da PDS unter erhöhter LTKK Aktivität auftreten, besteht die Gefahr, dass der ständige Ca2+-Influx zur Überlastung der Mitochondrien, die ja als Ca2+-Puffer fungieren, führen kann, und dadurch die mitochondrialen Funktionen beeinträchtigt und weitere Sauerstoffradikalbildung antreibt. Es erscheint daher sinnvoll, Zielstrukturen zur Durchbrechung dieses Teufelskreises aufzuspüren. Die Arbeitsgruppe des Antragstellers hat sich in den letzten Jahren hauptsächlich mit der Rolle von LTKKS in normalemundabnormalemelektrischen Entladungsverhalten beschäftigt und dabei vorrangig elektrophysiologische Messmethoden eingesetzt. Der Kollaborationspartner wiederum konnte umfassende Kenntnis bezüglich bildgebender Verfahren zur Untersuchung mitochondrialer Vorgänge erwerben und war an der Herstellung wesentlichermolekularerWerkzeuge zur experimentellen Veränderungen mitochondrialer Funktionen bzw. zu deren Darstellung zentral beteiligt. In gegenständlichem Antrag bemühen wir uns daher Unterstützung für die Zusammenführung dieser Techniken zu finden, um damit einen wesentlichen Beitrag in der Aufklärung einer Verknüpfung zwischen PDS und Mitochondrien als Zielstruktur für anti-epileptogene Therapeutika leisten zu können.

Mitochondrien stellen den Hauptproduktionsort für das Energiemolekül ATP dar, und sind daher weitläufig bekannt als die "Kraftwerke" der Zelle. Sie erfüllen aber auch noch zahlreiche andere lebenswichtige Funktionen. Wenig überraschend daher, dass mitochondriale Fehlfunktionen mit verschiedenen Krankheiten in Verbindung gebracht werden. Eine solche Krankheit ist die Epilepsie, die genetisch bedingt sein kann oder erst im Laufe des Lebens erworben wird (z.B. infolge von Schlaganfällen oder Hirnblutungen). In letzterem Fall kommt es nach einer initiierenden Schädigung zu einer Übergangsphase, die noch symptomfrei ist, aber in der offensichtlich die später für die epileptischen Anfälle verantwortlichen pathologischen Prozesse ablaufen. Mitochondriale Dysfunktionen dürften dabei eine wichtige Rolle spielen. Ein bereits für die diese Übergangsphase charakteristisches elektrophysiologisches Phänomen ist das Auftreten von sogenannten paroxysmalen Depolarisationsschüben (PDS), die typischerweise synchron in einer Vielzahl von Nervenzellen in bzw. um die geschädigte Region entstehen und daher in einem Elektroenzephalogramm als elektrographische Spikes von ganz kurzer Dauer (kürzer als eine Sekunde) registriert werden können. Auch für diese PDS wird vermutet, dass sie in die Prozesse, die letztlich zu Epilepsie führen, involviert sind. Ob ein Zusammenhang zwischen mitochondrialer Dysfunktion und PDS bestehen wurde aber bislang nicht untersucht. Dieser Frage wurde daher in diesem Projekt nachgegangen. Das wesentlichste Ergebnis unserer Forschungsarbeit ist, dass PDS von einem ausgeprägten Einstrom von Ca2+ in Nervenzellen über eine bestimmte Art von Kalziumionenkanälen in der Zellmembran begleitet und getragen sind, die als Cav1.3 Kanäle der L-Typ Kanalfamilie bekannt sind. Wird konnten zeigen, dass dieser Einstrom von Ca2+-Ionen in die Nervenzellen grundsätzlich an der Steuerung der mitochondrialen ATP Produktion beteiligt ist. Bei überhöhtem Ca2+-Einstrom, wie er im Zuge der PDS vorkommt, werden aber molekulare Mechanismen in Gang gesetzt, welche dazu führen, dass die Mitochondrien kein ATP mehr produzieren, sondern das vorhandene ATP nützen, um mitochondriale Schädigung hintanzuhalten. Dafür ist eine Umkehr der Arbeitsrichtung des ATP-generierenden Enzyms in den Mitochondrien, der ATP Synthase, verantwortlich, die dann als von ATP getriebene Schutzvorrichtung wirkt. Diese Erkenntnisse sind in mehrfacher Hinsicht bedeutsam. Erstens liefern sie einen Hinweis, dass PDS nicht primär als pathologisches Phänomen zu deuten sind, sondern dass sie im Gegenteil zur Aktivierung von zyto- (und insbesondere mito-)protektiven Vorgängen dienen. Und zweitens stellt der Befund, dass die Aktivität von L-Typ Kalziumkanälen dabei den zentralen Steuerungs-mechanismus repräsentiert, ein Dogma im Bereich neurodegenerativer Erkrankungen infrage: das L-Typ Kalziumkanäle nämlich zur Vermeidung von neuronalen Schädigungen inhibiert werden sollten. Zahlreiche nun aufgeworfene Fragen sind in zukünftiger Forschungsarbeit noch zu beantworten. Es sollte aber bei der Entwicklung neuer therapeutischer Behandlungsstrategien jedenfalls in Erwägung gezogen werden, dass man durch L-Typ Kalziumkanalblockade frühe (mitochondriale) Schutzmechanismen außer Kraft setzen könnte.