AID in der klonalen Evolution von CLL

Die activation induced cytidine deaminase (AID) wird in Keimzentrums B Zellen exprimiert in denen es Klassenwechsel und und Affinitätsreifung der Antikörpergene katalysiert in dem es direkt die DNA deaminiert wodurch aus Cytosine Uracile entstehen. Da AID auch abseits der Antikörpergene die DNA deaminieren kann, können AID-induzierte DNA Schäden genomweit auftreten und somit zur Lymphomentstehung beitragen. Die chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) ist eine sehr häufige monoklonale B Zellleukämie, in der die malignen B Zellen eines Patienten das gleiche Antikörpergen- rearrangement aufweisen. In unseren präliminären Daten konnten wir bisher zeigen, dass die Antikörpergene der CLL Zellen eine intraklonale Diversität aufweisen, was beweist, dass AID in der CLL aktiv ist. Parallel dazu konnten wir zeigen, dass in einem CLL Mausmodell AID wichtig ist für die Entwicklung einer aggressiveren Form der CLL. Aus diesen Daten schließen wir, dass AID in der klonalen Evolution der CLL beteiligt ist und eine weitere Analyse von AID in der CLL wäre wichtig um herauszufinden welche Genloci von AID mutiert werden, wie sich deren Mutation auf den Krankheitsverlauf auswirkt und ob eine gleichzeitige AID-Inhibierung bei Behandlung einen Therapieerfolg begünstigt.

Die wichtigsten Ergebnisse des Projekts lassen sich wie folgt zusammenfassen: Erstens konnten wir RNA-Editing als einen wichtigen Mechanismus in der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) identifizieren, der maßgeblich zur Diversifizierung des RNA-pools beiträgt. RNA-Editing (eine spezifische Veränderung einzelner Basen in RNA-Transkripten) führt zu vielen Veränderungen im CLL-Transkriptom und lässt die CLL in verschiedene Gruppen mit unterschiedlichen Krankheitsverläufen einteilen. Schließlich ist das RNA-Editing ein wichtiger Faktor, der die Therapieresistenz bestimmt, und wahrscheinlich könnten neuartige Medikamente, die das RNA-Editing hemmen, sehr vielversprechend sein, um CLL-Zellen anfällig für eine Reihe gängiger Medikamente zu machen, einschließlich Immun-Checkpoint-Therapien. Zweitens haben wir die Mutationslandschaft eines wichtigen Mausmodells für CLL aufgedeckt und die klonale Evolution der CLL bestimmt und dabei die Rolle von AID untersucht Diese Informationen sind sehr wichtig, um diese Maus als Modellsystem für CLL zu bewerten und die Ergebnisse von Forschungsstudien zu interpretieren, die an diesen Mäusen durchgeführt wurden. Schließlich führte das Projekt zu wichtigen Entdeckungen auf dem Gebiet der DNA-Doppelstrangbruch-Reparatur. Wir konnten zeigen, dass leukämische Zellen beschädigte DNA mit weniger Präzision und Genauigkeit reparieren als nicht-maligne Zellen. Parallel dazu konnten wir das Protein SAMHD1 als einen neuartigen Faktor bei der DNA-Endverknüpfung identifizieren. Dabei konnten wir zeigen, dass SAMHD1 durch die Regulierung des DNA-Vorläuferpools entscheidend die Insertion von weit entfernten DNA-Regionen in Reparaturstellen reguliert. Dieses Resultat zeigt einen wichtigen und neuen Mechanismus auf, der für die Diversifizierung von Genomen während der Krebsprogression ursächlich ist.