Molekulare Mechanismen der ZAG Signalübertragung

Zink-a2-Glycoprotein (ZAG) ist ein Serumprotein mit einer hohen Homologie zu Antigen-präsentierenden Proteinen des Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse I (MHC-I). MHC-I Proteine präsentieren Peptid-Antigene an cytotoxischen T-Lymphozyten. Im Gegensatz zu diesen Proteinen bindet ZAG keine Peptide-Antigene und scheint eine völlig andere Funktion zu besitzen. ZAG löst im Tiermodell einen Gewichtsverlust aus und ist bei chronischen Erkrankungen, die mit Kachexie assoziiert sind, erhöht. Gegenwärtig geht man davon aus, dass ZAG eine regulatorische Funktion im Energiestoffwechsel besitzt, indem es die Freisetzung von Fettsäuren aus dem Fettgewebe erhöht. Der molekulare Mechanismus, wie ZAG das Fettgewebe stimuliert, ist jedoch umstritten. Um die Wirkungsweise von ZAG zu untersuchen, haben wir nach Protein- Interaktionspartner gesucht und konnten ein Protein identifizieren, das eine wichtige Rolle im Immunsystem spielt. Unsere Untersuchungen weisen darauf hin, dass ZAG anti- inflammatorischwirkt und möglicherweise überdiesenMechanismus den Fettsäurestoffwechsel beeinflusst. Das Ziel dieses Projektes ist es, die Wirkungsweise von ZAG auf molekularer Ebene und im Tiermodell zu untersuchen. Die Aufklärung dieses Prozesses könnte unser Verständnis für Stoffwechselprozesse, die zur Entstehung von Kachexie beitragen, wesentlich verbessern.

MOLEKULARE MECHANISMEN DER ZINK-2-GLYCOPROTEIN SIGNALÜBERTRAGUNG Zink-2-Glycoprotein (ZAG) ist ein Serumprotein mit einer hohen Homologie zu Antigen-präsentierenden Proteinen des Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse I (MHC-I). MHC-I Proteine präsentieren Peptid-Antigene an cytotoxischen T-Lymphozyten. Im Gegensatz zu diesen Proteinen bindet ZAG keine Peptide-Antigene und scheint eine völlig andere Funktion zu besitzen. Klinische Studien zeigen, dass ZAG bei Fettleibigkeit erniedrigt und ist bei chronischen Erkrankungen, die mit Gewichtsverlust (Kachexie) assoziiert sind, erhöht ist. Gegenwärtig geht man davon aus, dass ZAG eine regulatorische Funktion im Energiestoffwechsel besitzt, indem es die Lipolyse im Fettgewebe stimuliert und dadurch die Freisetzung von Fettsäuren erhöht. Der molekulare Mechanismus, wie ZAG das Fettgewebe stimuliert, ist jedoch umstritten. Das Ziel dieses Projektes war es, die Wirkungsweise von ZAG auf molekularer und zellulärer Ebene zu untersuchen. Im Besonderen sind wir Hinweisen nachgegangen, die eine Interaktion mit Semicarbazid-sensitiver Aminoxidase (SSAO) und eine Inhibierung dieses Enzyms durch ZAG vermuten lassen. SSAO ist an Membranen von Adipozyten hoch exprimiert und spielt eine wichtige Rolle bei Entzündungsprozessen. Dieses Protein ist am Abbau von biologisch aktiven Aminen beteiligt und kann die Einwanderung von Leukocyten in ein entzündetes Gewebe fördern. Metabolische Erkrankungen wie Adipositas und Kachexie sind durch eine chronische Entzündung gekennzeichnet. Sollte daher SSAO-Aktivität durch ZAG reguliert werden, könnte diese Beobachtung unser Verständnis für Stoffwechselprozesse, die zur Entstehung von inflammatorischen Prozessen bei metabolischen Erkrankungen beitragen, wesentlich verbessern. Im Rahmen des Projektes wurde eine mögliche Interaktion dieser Proteine auf molekularer Ebene, in Zellversuchen und in Tiermodellen untersucht. Unsere Experimente ergaben, dass ZAG die Freisetzung von Fettsäuren aus Adipozyten unabhängig von SSAO beeinflusst, während SSAO keinen Effekt auf die Lipolyse hat. Im Gegensatz zu publizierten Daten konnten wir jedoch keine Stimulierung der Fettsäurefreisetzung, sondern eine Inhibierung der Hormon-stimulierten Lipolyse durch ZAG beobachten. In Tierversuchen wurden in ZAG-defizienten, aber nicht in SSAO-defizienten Mäusen moderate Effekte auf die Entstehung von Fettleibigkeit beobachtet. Die Entstehung von Tumor-induzierter Kachexie war in beiden Tiermodellen unverändert. Unsere Ergebnisse lassen vermuten, dass ZAG die Hormon-Sensitivität von Adipozyten unabhängig von SSAO beeinflusst. Jedoch scheinen weder ZAG noch SSAO Schlüsselproteine in der Pathogenese von Tumor-induzierter Kachexie darzustellen.