Rolle von Clusterin bei der Alzheimerschen Erkrankung

Die Alzheimersche Erkrankung ist die häufigste Form der Demenz und stellt mit über 30 Millionen Fällen weltweit ein signifikantes Gesundheitsproblem dar. Durch die Zunahme der Lebenserwartung wird eine Vervierfachung der Fälle bis 2050 prognostiziert. Da es zur zeit kaum wirksame Therapien für die Behandlung dieser Erkrankung gibt stellt diese Prognose eine grosse Herausforderung für das Gesundheitssystem dar. Die Alzheimersche Erkrankung ist charakterisiert durch extrazelluläre Ablagerungen von prozessiertem Amyloid-Precursor Protein dem sogenannten A Peptid. Ein kleiner Teil der Erkrankungen beruht auf genetischen Störungen, die zu einer übermässigen Produktion dieser Ablagerungen führen. Der Grossteil der Erkrankungen allerdings sind unbekannter Ethiologie und durch eine langsame Zunahme der Ablagerungen im Laufe des Lebens charakterisiert. Genetische Assoziationsstudien haben gezeigt dass Varianten im Clusterin- Gen eine Prädisposition für die Entstehungt der Krankheit darstellen. Clusterin ist ein rätselhaftes Protein, das in Säugetieren in fast allen Organen gebildet wird. Die Erforschung seiner vielfältigen Funktionen hat sich als ausserordentlich schwierig erwiesen, da dieses Protein in viele offensichtlich nicht zusammenhängende Prozesse involviert ist. Ein Aspekt dieser Multifunktionalität ist die Eigenschaft von Clusterin mit vielen anderen Proteien zu interagieren, wodurch Clusterin als Chaperon für nicht mehr benötigte oder teilweise abgebaute Proteine wirken kann und die Ablagerung dieser Proteine an pathologisch relevanten Orten verhindert. Es konnte gezeigt werden, dass Clusterin auch mit A interagiert und an der Entfernung dieser Aggregate im Hirn beteiligt sein kann. Unsere Entdeckung, dass Clusterin an ApoER2 und VLDL Rezeptor bindet eröffnet die Möglichkeit, dass der Abtransport der Aggregate über diese Rezeptoren erfolgen könnte. Dieses Projekt hat das Ziel, die Hypothese, dass ApoER2 und VLDL Rezeptor eine wichtige Funktion in der zellulären Aufnahme und Abbau von Clusterin/Proteinkolpexen, die bei der Entstehung der Alzheimerschen Erkrankung eine Rolle spielen, beteiligt sein könnten, zu prüfen. Darüber hinaus soll dieses Projekt klären, aus welchem Grund die oben erwähnten Clusterin-Varianten die Entstehung der Erkrankung beschleunigen. Wir erwarten uns, dass durch die Ergebnisse dieser Arbeiten noch unbekannte Aspekte der Entstehung der Alzheimerschen Erkrankung aufgeklärt werden können und sich somit neue Wege für eine mögliche Therapie öffnen.

Clusterin ist ein Protein, das in allen Säugetieren in vielen Organen exprimiert wird. Seine Funktion(en) sind nach wie vor nicht vollständig verstanden. Neue Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass dieses Protein bei der Entstehung der Alzheimer'schen Erkrankung eine Rolle spielt. Clusterin kann mit dem Amyloid-ß Protein lösliche Komplexe bilden, die die Aggregation dieses Peptides im Hirn verhindern können. In dem abgeschlossenen Projekt testeten wir die Hypothese, ob die Rezeptoren ApoER2 und VLDLR in der Lage sind diese löslichen Komplexe zu binden und dem intrazellulären Abbau zuzuführen. Im ersten Jahr dieses Projektes versuchten wir diese Hypothese zu verifizieren. Wir mussten aber leider zur Kenntnis nehmen, dass diese Annahme falsch war. Aus diesem Grund wandten wir uns anderen Projekten zu, die seit einiger Zeit parallel zu diesem Projekt bereits gelaufen sind. Dabei handelte es sich um Studien, die unser Wissen über Details des Reelin-Signalweges vertiefen sollten. Die oben erwähnten Rezeptoren, ApoER2 und VLDLR sind Teil dieses Signalweges, der die korrekte Positionierung neu gebildeter Neuronen während der embryonalen Hirnentwicklung steuert. Das Binden von Reelin an ApoER2 und VLDLR führt zur Phosphorylierung des intrazellulären Adapterproteins Dab1. In weiterer Folge werden Signalwege angesteuert, die zur korrekten Positionierung der Neuronen führen. Der genaue Mechanismus, der bei der Bindung von Reelin an seine Rezeptoren zur Phosphorylierung von Dab1 führt war noch nicht in Detail aufgeklärt. Zur Klärung dieser Frage etablierten wir an den MPL neue Techniken wie Time-resolved fluorescence anisotropy imaging (TR-FAIM) und Fluorescence lifetime imaging microscopy (FLIM). Diese Methoden ermöglichten es uns, diesen Schritt der Signalkaskade in hoher zeitlicher und molekularer Auflösung zu studieren. Basierend auf den unerwarteten Ergebnissen konnten wir diesen Schritt in der Signalweitergabe neu definieren. Durch Bindung von nicht prozessiertem Reelin an seine Rezeptoren werden vorgeformte Cluster dieser Rezeptoren vergrößert. Diese Vergrößerung führt zur Phosporylierung von Dab1. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass ein bis dato unbekannter Signalweg existiert, der durch prozessierte Fragmente von Reelin ausgelöst wird und nicht über diese Vergrößerung der Rezeptorcluster führt. In einem zweiten Teil dieses Projektes gelang es uns eine neue Reelin-unabhängige Funktion von Dab1 zu beschreiben. In dieser Funktion dient Dab1 als Adapterprotein für den EGF-Rezeptor und kann durch Bindung von EGF an seinen Rezeptor aktiviert werden. Dieser Signalweg scheint eine Rolle bei der zellulären Homöostase des Endothels des Dünndarms zu spielen.