PDGFRB Funktion in der Progression von Lymphomen

Das großzellig anaplastische Lymphom (ALCLs) ist ein aggressives T-Zell-Non-Hodgkin- Lymphom und häufig mit der t(2,5) Translokation assoziiert, welche zur Aktivierung des NPM- ALK-Fusionseiweißmoleküls führt. Unsere Studien identifizierten NPM-ALK als Aktivator der AP-1-Transkriptionsfaktoren (TF) JUNB und cJUN. Dieser TF Komplex aktiviert PDGFRB direkt in den Lymphomzellen und fördert die Tumorprogression und Metastasierung in einem NPM- ALK Lymphom Mausmodell. Der Verlust von cJUN und JUNB in diesem Modellsystem hat keinen Einfluss auf die Tumorinzidenz, vermindert jedoch die Verbreitung des Tumors durch Reduktion der Blutgefäße im Tumor, was zu einem verlangsamten Wachstum der Tumore und zu einer verlängerten Überlebenszeit der Tiere führt. Die Behandlung der Tumore mit einem Hemmstoff von PDGFRB (imatinib) resultiert in einem deutlich reduzierten Tumorwachstum und einer verlängerten Überlebensrate von NPM-ALK Mäusen. Darüber hinaus führte die Behandlung mit imatinib in einem Patienten im Endstadium der Erkrankung eines therapie- resistenten NPM- ALK-positiven ALCL Patienten zu einer vollständigen und bis heute anhaltenden Heilung. Wir konnten in einer großen Kohorte NPM-ALK ALCL Patienten zeigen, dass die PDGFRB Expression in ALCL Tumorzellen signifikant mit schlechter Prognose korreliert. Wir schließen daraus, dass die von cJUN/JUNB gesteuerte Aktivität von PDGFRB eine wichtige , Funktion in der Aktivierung des Tumorwachstums hat und zusätzlich Veränderungen in den stromalen Zellen und in der Mikroumgebung des Tumors induziert, das dessen schnelle Ausbreitung im Körper fördert. Dies deutet auf eine doppelte Funktion des PDGFRB hin: einmal wirkt es wachstumsfördernd auf Tumorzellen, und zweitens stimuliert der PDGFRB auch die stromalen Zellen in ALK abhängigen ALCLs. Schwerpunkt dieses Projektantrages ist es, die doppelte Funktion des PDGFRB sowohl in den Tumor- als auch in stromalen Zellen des ALCL untersuchen. Weiters wollen wir die von PDGFRB und dessen Liganden PDGF gesteuerte Tumor-Stroma-Interaktion in NPM-ALK-Lymphomen untersuchen. Um dies zu ermöglichen, werden wir den PDGFRB in Tumorzellen oder stromalen Fibroblasten genetisch ausschalten, und dessen Funktion in beiden Kompartimenten dieser Lymphome zu untersuchen. Die tumorspezifische Deletion von PDGFRB erfolgt in Mausmodellen, in denen der PDGFRB spezifisch in Tumorzellen (mit CD4-Cre) und stromalen Zellen (via FSP-Cre) ausgeschaltet werden kann. Die Auswirkungen des Verlustes von PDGFRB werden histologisch, zellbiologisch und auf molekularer Ebene analysiert. Unser Ziel ist es, den Beitrag von PDGFRB auf die Tumor-Stroma Interaktion bei der Entstehung und Ausbreitung von ALCL besser zu verstehen. Ein verbessertes Verständnis dieser Effekte sollte direkt zu neuen diagnostischen und therapeutischen Strategien für NPM-ALK Patienten führen.

PR Summary für FWF P 29251-B28: Das anaplastisch-großzellige Lymphom (ALCL) ist eine aggressive Lymphknotenkrebserkrankung, die vor allem Kinder und Jugendliche betrifft, doch auch Erwachsene können daran erkranken. Eine aktuelle internationale Studie finanziert von FWF P 29251-B28 unter Leitung von Lukas Kenner identifizierte nun mit dem Protein PDGFR und dem nachgeordneten Signalweg STAT3/5 einen neuen Biomarker und effektiven Therapieansatz. Laut den Forscher:innen verspricht die Hemmung dieser Achse eine Therapie mit deutlich verbesserten Erfolgsaussichten. ALCL geht von Immun-T-Zellen ausgeht und wird häufig durch das Protein NPM-ALK verursacht. Es handelt sich dabei um ein Fusionsprotein aus Nucleophosmin (NPM) und der Anaplastischen Lymphom Kinase (ALK). Die gezielte Bekämpfung dieses Fusionsproteins ist hochwirksam, führt jedoch häufig zu Rückfällen. Eine zentrale Rolle bei der Entstehung von ALCL haben die beiden Transkriptionsfaktoren cJUN und JUNB. Sie sind dem Protein NPM-ALK nachgeschaltet und regulieren das Protein PDGFR. Dieses Projekt hat nun mit dem Protein PDGFR einen neuen Biomarker und Therapieansatz identifiziert. Diese Studie beschreibt, dass der STAT3/5 Signalweg dem Protein PDGFR nachgeschaltet und mit dafür verantwortlich ist, dass diese Tumore aggressiver werden. Wir haben mit PDGFR als neuen Biomarker gefunden und halten die PDGFR-STAT3/5-Signalübertragung für den zentralen Faktor bei aggressivem ALCL Tumoren. Darüber hinaus gehen wir davon aus, dass die Hemmung von PDGFR und/oder STAT3/5 die das Überleben von Patienten mit ALCL massiv verbessern wird. Im Rahmen des Projekts gelang es Lukas Kenner nicht nur, die Rolle von PDGFR bei der Tumorentwicklung zu identifizieren, sondern sie konnte auch zeigen, dass die Hemmung des gesamten Signalwegs eine wirksame therapeutische Strategie für Rezidivpatienten darstellt. Die Ergebnisse im Mausmodell sind vielversprechend für Menschen, die an PDGFR-gesteuertem ALCL leiden. Dieser Signalweg wirkt wie ein zweischneidiges Schwert, das bösartigen Zellen einen selektiven Vorteil verschafft, der ihr karzinogenes Potenzial erhöht, gleichzeitig aber auch einen alternativen Weg für eine pharmakologische Hemmung bietet. Es sind nun weitere Studien erforderlich, um mehr über zusätzliche Kinasen und die ihnen zugrunde liegenden molekularen Mechanismen zu erfahren, damit bessere Medikamentenkombinationen zur Vermeidung von Tumorrezidiven entwickelt werden können.