Inhibierung der Makrophagenaktivierung durch TRIM47

Das Immunsystem schützt uns vor Infektionen durch die zahllosen Krankheitserreger denen wir tagtäglich ausgesetzt sind. Von herausragender Bedeutung sind hier spezialisierte Immunzellen an den besonders exponierten Körperoberflächen. Einer der zentralen Zelltypen an solchen Oberflächen sind Makrophagen. Diese Zellen bekämpfen einerseits direkt mikrobielle Infektionen, und regulieren andererseits in großem Ausmaß die Aktivitäten anderer Immunzelltypen. Während einer Infektion ist die angemessene Aktivierung der anti-mikrobiellen Immunantwort von zentraler Wichtigkeit, mindestens genau so wichtig ist jedoch der Inaktivierung nach erflogreicher Klärung der Infektion, um exzessive Entzündung und Autoimmunität zu verhindern. Weiters ist es essentiell, die aberrante Aktivierung von Immunzellen in Abwesenheit von Pathogenen zu verhindern. Wie die Immunantwort auf molekularer Ebene beschränkt wird um dies zu erreichen, wird jedoch bisher nur unzureichend verstanden. Kürzlich konnten wir eine Mitglied der Tripartite-Motif Proteinfamilie identifizieren, welcher Enzündungsreaktionen in Makrophagen limitiert. Im Rahmen dieser Förderung werden wir untersuchen, wie dieser Faktor die Immunantwort auf molekularer Ebene reguliert, um in weiterer Folge zu verstehen welche Rolle er für die Prävention von exzessiver Entzündung und Autoimmunität spielt. Zusammenfassend wird das hier vorgeschlagenen Projekt unser Wissen über die Inhibierung der Entzündungsreaktion sowohl in Abwesenheit von Pathogenen, als auch während der physiologischen Resolution einer Infektion erweitern, darstellen welche Rolle die Deregulierung dieser Prozesse während entzündlicher Erkrankungen spielt und schlussendlich versuchen die Diagnose und das Design von Interventionsstrategien gegen entzündliche Erkrankungen zu verbessern.

Das Immunsystem schützt uns vor Infektionen durch die zahllosen Krankheitserreger, denen wir tagtäglich ausgesetzt sind. Von herausragender Bedeutung sind hier spezialisierte Immunzellen an den besonders exponierten Körperoberflächen. Einer der zentralen Zelltypen an solchen Oberflächen sind Makrophagen. Diese Zellen bekämpfen einerseits direkt mikrobielle Infektionen und regulieren andererseits in großem Ausmaß die Aktivitäten anderer Immunzelltypen. Während einer Infektion ist die angemessene Aktivierung der anti-mikrobiellen Immunantwort von zentraler Wichtigkeit. Mindestens genauso wichtig ist jedoch die Inaktivierung nach erfolgreicher Klärung der Infektion, um exzessive Entzündung und Autoimmunität zu verhindern. Wie die Immunantwort auf molekularer Ebene beschränkt wird, um dies zu erreichen, ist jedoch bisher nur unzureichend geklärt. In dieser Studie wollten wir neue Regulatoren identifizieren, die die Entzündungsreaktion abschalten. Unter Verwendung einer hochmodernen Technik zur Manipulation jedes einzelnen menschlichen funktionellen Proteins in Zellen, haben wir mehrere neue Faktoren entdeckt, die die Abundanz von zwei zentralen zellulären Regulatoren der Makrophagenaktivierung und -abschaltung bestimmen. Einer dieser identifizierten Faktoren ist wesentlich für die Herstellung eines Makrophagenaktivators, der nach Kontakt mit Gefahrensignalen von infizierten Zellen freigesetzt wird. Der andere ist wichtig für den Abbau desselben Makrophagenaktivators, der stattfindet sobald eine Infektion beseitigt ist. In unseren Experimenten fanden wir heraus, dass der Faktor, der den Makrophagenaktivator abbaut, Bindungsstellen aufweist, die ihre Wechselwirkung erleichtern, wodurch der Makrophagenaktivator anschließend mit einem Abbausignal markiert wird. Dieses Ereignis markiert ihn für die Zerstörung durch eine spezifische zelluläre Proteinabbaumaschine. Der zweite entdeckte Regulator ist wesentlich, um den Makrophagenaktivator während der Infektion herstellen zu können. Während angenommen wurde, dass die verschiedenen Komponenten dieses Aktivierungsweges bekannt sind, identifizierten wir einen neuen Faktor, der nach experimenteller Deletion die Aktivierung von Makrophagen verhinderte. In unserer Studie haben wir gezeigt, dass dieser Regulator die Produktion vieler Immunprodukte, aber nur weniger nicht-immunrelevanter Faktoren, spezifisch reguliert. Der neu identifizierte Regulator wird beim Menschen, aber auch bei Organismen ohne Immunsystem hergestellt. Dies deutet darauf hin, dass dieser entdeckte Faktor beim Menschen möglicherweise neue immunregulatorische Funktionen erworben hat. Follow-up-Studien, die durch die Ergebnisse dieses Projekts ermöglicht werden, werden sich teilweise darauf konzentrieren, genau herauszufinden, wie dieser neu entdeckte Spieler die Produktion von Makrophagenaktivatoren antreibt. Zusammenfassend hat diese Studie eine Fülle neuer Erkenntnisse darüber geliefert, wie Immunzellen abgeschaltet werden, um Autoimmunität zu verhindern. Zwei bisher unbekannte Faktoren, die diesen Prozess steuern, wurden identifiziert und charakterisiert. Diese Ergebnisse ermöglichen zukünftige Forschung, um auf molekularer Ebene zu verstehen, wie diese Faktoren zusammenwirken, um zum richtigen Zeitpunkt eine ordnungsgemäße Immunabschaltung sicherzustellen.