Das Thioredoxin-Reduktase-System von Akanthamöben

Akanthamöben sind weltweit verbreitete Amöben, die vor allem in Wasser und in Erde sehr häufig vorkommen. Sie sind primär freilebend, wenn sie aber zufällig in den menschlichen Körper gelangen, insbesondere in Auge, Lunge oder in Wunden, können sie zu schwerwiegenden Infektionen führen. Erstens sind sie die Erreger einer schweren Augenentzündung, die in erster Linie bei Kontaktlinsenträgern vorkommt. Zweitens können sie bei Immunsupprimierten, also z.B. bei AIDS- Patienten eine meist tödliche Entzündung des Gehirns verursachen. Darüber hinaus können Akanthamöben als trojanische Pferde für pathogene Bakterien fungieren, wodurch die Bakterien vor Desinfektionsmitteln und Antibiotika geschützt sind. Das Zusammenleben von Akanthamöben mit Legionella pneumophila, dem Erreger der lebensbedrohlichen Legionärskrankheit, ist von besonderer medizinischer Relevanz. Aufgrund ihrer globalen Allgegenwart und ihrer Bedeutung für die menschliche Gesundheit sind Akanthamöben interessante Forschungsobjekte. Kürzlich wurde das erste Genom einer Akanthamöbe fertiggestellt und veröffentlicht. Es hat sich gezeigt, dass Akanthamöben ein einzigartiges Abwehrsystem gegen oxidativen Stress haben. Eines der zentralen Enzyme dieses Systems ist die Thioredoxin-Reductase (TrxR), der eine Schlüsselfunktion in der Regulation der oxidativen Abwehr zukommt. Derzeit sind zwei unterschiedliche Typen von TrxR bekannt: ein großer Typ, der vor allem in höheren Organismen verbreitet ist, und ein kleiner Typ, der typisch für Bakterien ist. Alle bisher bekannten Organismen haben entweder den einen oder den anderen Typ, aber nie beide. Akanthamöben sind die einzige Ausnahme, sie besitzen beide Typen. In diesem Projekt werden wir das TrxR System von Akanthamöben genau untersuchen und die physiologischen Funktionen der beiden verschiedenen TrxRs aufklären. Außerdem werden wir unsere elementare Grundlagenforschung mit anwendungsorientierter Forschung kombinieren und beide TrxRs auf ihr Potential als Zielmoleküle in der Therapie untersuchen. Dies ist ein besonders wichtiger Aspekt, da alle Akanthamöben-Infektionen schwer zu behandeln sind, weil es bisher kein spezifisches Therapeutikum gegen Akanthamöben gibt.

Akanthamöben sind weltweit verbreitete Amöben, die vor allem in Wasser und in Erde sehr häufig vorkommen. Sie sind primär freilebend, wenn sie aber zufällig in den menschlichen Körper gelangen, insbesondere in Auge, Lunge oder in Wunden, können sie zu schwerwiegenden Infektionen führen. Erstens sind sie die Erreger einer schweren Augenentzündung, die in erster Linie bei Kontaktlinsenträgern vorkommt. Zweitens können sie bei Immunsupprimierten, also z.B. bei AIDS-Patienten eine meist tödliche Entzündung des Gehirns verursachen. Darüber hinaus können Akanthamöben als "trojanische Pferde" für pathogene Bakterien fungieren, wodurch die Bakterien vor Desinfektionsmitteln und Antibiotika geschützt sind. Das Zusammenleben von Akanthamöben mit Legionella pneumophila, dem Erreger der lebensbedrohlichen Legionärskrankheit, ist von besonderer medizinischer Relevanz. Aufgrund ihrer globalen Allgegenwart und ihrer Bedeutung für die menschliche Gesundheit sind Akanthamöben interessante Forschungsobjekte. Kürzlich wurde das erste Genom einer Akanthamöbe fertiggestellt und veröffentlicht. Es hat sich gezeigt, dass Akanthamöben ein einzigartiges Abwehrsystem gegen oxidativen Stress haben. Eines der zentralen Enzyme dieses Systems ist die Thioredoxin-Reductase (TrxR), der eine Schlüsselfunktion in der Regulation der oxidativen Abwehr zukommt. Derzeit sind zwei unterschiedliche Typen von TrxR bekannt: ein großer Typ, der vor allem in höheren Organismen verbreitet ist, und ein kleiner Typ, der typisch für Bakterien ist. Alle bisher bekannten Organismen haben entweder den einen oder den anderen Typ, aber nie beide. Akanthamöben sind eine überaus seltene Ausnahme, sie besitzen beide Typen. In diesem Projekt wurde das TrxR System von Akanthamöben genau untersucht und die physiologischen Funktionen der beiden verschiedenen TrxRs aufgeklärt. Außerdem wurden beide TrxRs auf ihr Potential als Zielmoleküle in der Therapie untersucht. Wir konnten zeigen, dass Auranofin schon in sehr niedriger Konzentration wirksam gegen Akanthamöben ist. Dies ist ein besonders wichtiger Aspekt, da alle Akanthamöben-Infektionen schwer zu behandeln sind, weil es bisher kein spezifisches Therapeutikum gegen Akanthamöben gibt.