Selektive BET Inhibition in Nierenfibrose

In den letzten Jahrzehnten ist ein stetiger Anstieg der Inzidenz von chronischer Niereninsuffizienz / Nierenfibrose in Österreich und anderen Ländern der 1. Welt mit weitreichenden medizinischen und sozio- ökonomischen Problemen zu beobachten gewesen. Die demographische Entwicklung zu einer älteren Bevölkerungsverteilung assoiiziert mit medizinischen Komorbiditäten wie Bluthochdruck, Diabetes, Übergewicht und Atherosklerose sind Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung von chronischer Niereninsuffizienz. Epidemiologische Studien haben eine starke und konsistent Assoziation zwischen akutem Nierenversagen und der Progression zu chronischer Niereninsuffizienz gezeigt. Bis jetzt gibt es keine spezifische Therapie für die Behandlung oder Prävention von chronischer Niereninsuffizienz. Unser Forschungsansatz repräsentiert eine neue und substantive Abweichung von diesem status quo indem wir den Fokus auf eine epigentische Regulationsebene legen. Die Rolle epigentischer Modulation der Genexpression bei pro-fibrotischen Modellen und Mechanismen hat in den letzten Jahren vermehrt Aufmerksamkeit von Seiten der wissenschaftlichen Gemeinde erfahren. Jedoch wurde die Auswirkung von selektiver BET (bromodomain and extra terminal) Protein Inhibierung in Nierenfibrose noch nicht untersucht. Die BET Protein Familie wurde bereits als kritischer Mediator der Genexpression vor allem in unterschiedlichen Malignomen identifiziert. Das Ziel dieses Forschungsprojektes, welches ein Kollaborationsprojekt zwischen der Medizinischen Universität Wien und der Harvard Medical School darstellt, ist die Evaluation des therapetischen Potentials von selektiven BET Inhibitoren in progresssiver Niereninsuffizienz zu erforschen. Die Zielsetzung des Projektes ist es (1) die Evaluation der translationalen Potenials von BET Inhibitoren mit selektiven BET Inhibitoren die derzeit in Forschung und in ersten klinischen Studien verwendent werden, und die Ergebnisse zwischen zwei Nierenfibrosemodellen, UUO und AKI to CKD Modell, zu vergleichen (2) die Rolle von BET Inhibierung in proximalen Tubuleszellen nach Schädigung aufzuklären und (3) pro-fibrotische genomische Enhancer- Elemente zu identifizieren. Unsere vorausgehenden Untersuchungen weisen stark darauf hin, dass selektive BET Inhibierung effektiv gegen die Entwicklung von Nierenfibrose nach UUO sein könnte, und daher auch wahrscheinlich präventiv gegen die Entwicklung von chronischer Niereninsuffizienz wirkt. Wir erwarten uns, dass die vorgestellte Studie neue therpeutische Horizonte in der Behandlung der Nierenfibrose stimuliert und uns neue Forschungshorizonteaufzuzeigenvermag.InsbesonderekönntenBET abhängigeepigenetische Regulationswege die in der Pathophysiologie der Nierenfibrose als kausal zu betrachten sind, neue Wege in der Medikamentenentwicklung ebnen. Hochselektive BET Inhibitoren werden derzeit in klinischen Studien in der Krebstherapie erprobt, was die Evaluation in präklinischen Studien von häufigen Erkrankungen außerhalb der Onkologie wie zB CKD nahelegt. Das mögliche therapeutische Potential sowie auch unerwünschte Nebenwirkungen könnten in diesem Patientenkollektiv beleuchtet werden und es könnten weitere BET- abhängige regulatorische Programme als neue therapeutische Ziele identifiziert werden.

Das Ziel dieses Forschungsprojektes, welches ein Kollaborationsprojekt zwischen der Veterinärmedizinischen Universität Wien und der Harvard Medical School darstellt, war die Evaluation des therapetischen Potentials von selektiven BET Inhibitoren in progresssiver Niereninsuffizienz zu erforschen. Wir identifizierten die epigenetische (enhancer) Landkarte nach einem akutem Nierenversagens in gesunden und geschädigten Nieren. Uns war es möglich Schlüsselproteine, die in der Reparaturphase der Niere wichtige Programme einschalten, zu identifizieren. BET Inhibition sehr früh nach einem akutem Nierenversagen führt zu einer verlangsamten Erholung der Niere bzw. zu einer erhöhten Mortalität. Spätere Behandlungszeiten führen hingegen zu einer reduzierten Fibrose (Vernarbung) der Niere. Unsere Untersuchungen geben zum Anlass besondere Vorsicht bei der Gabe von BET Inhibitoren bei Gefahr von akutem Nierenversagen walten zu lassen. https://www.nature.com/articles/s41467-020-17205-5 In den letzten Jahrzehnten ist ein stetiger Anstieg der Inzidenz von Niereninsuffizienz / Nierenfibrose in Österreich und anderen Ländern der 1. Welt mit weitreichenden medizinischen und sozio-ökonomischen Problemen zu beobachten gewesen. Die demographische Entwicklung zu einer älteren Bevölkerungsverteilung assoiiziert mit medizinischen Komorbiditäten wie Bluthochdruck, Diabetes, Übergewicht und Atherosklerose sind Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung von chronischer Niereninsuffizienz. Epidemiologische Studien haben eine starke und konsistent Assoziation zwischen akutem Nierenversagen und der Progression zu chronischer Niereninsuffizienz gezeigt. Die Rolle epigentischer Modulation der Genexpression bei Nierenerkrankungen und Mechanismen hat in den letzten Jahren vermehrt Aufmerksamkeit von Seiten der wissenschaftlichen Gemeinde erfahren. Jedoch wurde die Auswirkung von selektiver BET Protein Inhibierung in der Niere noch nicht untersucht. Die BET Protein Familie wurde bereits als kritischer Mediator der Genexpression vor allem in unterschiedlichen Malignomen identifiziert und findet dort auch ihre Anwendung in der Behandlung.