Regulation der Spannungs-Sensitivität von Kalziumkanälen

Spannungsaktivierte Kalziumkanäle steuern eine Vielzahl wichtiger Körperfunktionen, wie die Muskelkontraktion, die Sekretion von Hormonen und Neurotransmittern, und die Aktivitäts-abhängige Genregulation. Dazu sind diese Membranproteine befähigt Spannungsveränderungen in Membranen erregbarer Zellen zu erkennen und daraufhin ihre Kalzium-selektive Kanalpore zu öffnen. Der resultierende Einstrom von Kalium aktiviert dann die jeweilige Zellfunktion. Angepasst an die unterschiedlichen Funktionen, existieren Kalziumkanäle in vielen Varianten mit unterschiedlicher Spannungs-Empfindlichkeit. EntsprechenddazuführenkrankhafteVeränderungen der Aktivierungseigenschaftenvon Kalziumkanälen zueiner Vielzahl vonErkrankungen,wie Muskelschwäche, Herzrhythmusstörungen,Diabetes undverschiedener neurologischer und psychiatrischer Krankheiten. Zudem werden Kalziumkanal-hemmende Substanzen für die Behandlung einiger dieser Erkrankungen verwendet. Somit ist die Erforschung jener molekularen Mechanismen, die an der Regulierung der Spannungssensitivität und Aktivierungseigenschaften von Kalziumkanälen beteiligt sind, von großem bio-medizinischem Interesse. Hier beantragen wir ein Forschungsprojekt in dem präziseste molekulare und elektrophysiologische Methoden mit neuen Computermodellen kombiniertwerden sollen, um die molekularen Mechanismen der Regulation der Kalziumkanalaktivierung zu entschlüsseln. Die zum Einsatz kommenden Methoden erlauben die Messung kleinster Ionenströme durch einzelne Kanalmoleküle, die Computersimulation der Bewegung und sequentiellen Interaktionen einzelner Aminosäuren während des Spannungs-fühl Vorgangs mit atomarer Präzision, sowie die experimentelle Überprüfung dieser molekularer Interaktionen mittels genetischer Veränderung einzelner Aminosäuren im Kanalprotein. Die erwarteten Ergebnisse werden unser Verständnis der Funktionsmechanismen Spannungs-aktivierter Kalziumkanäle wesentlich erweitern; insbesondere, wie deren Aktivierungseigenschaften reguliert werden und warum die verschiedenen Kanalvarianten so stark in ihren Eigenschaften variieren. Darüber hinaus wird erwartet, dass die geplanten Experimente den ersten funktionellen Nachweis für die Existenz einer jüngst von und entdeckten neuen Kalziumkanalvariante in Skelettmuskelzellen erbringen werden. In Summe sollen die erwarteten Resultate signifikant unser Wissen zur Funktionsweise von Kalziumkanälen erweitern und die Wissensbasis für die zukünftige Entwicklung neuer, spezifischer Substanzen zur medikamentösen Hemmung von Krankheiten, welche an deren Entstehung und Pathophysiologie Kalziumkanäle beteiligt sind, zu legen.

DER MOLEKULARE MECHANISMUS ZUR REGULIERUNG DER SPANNUNGSEMPFINDLICHKEIT VON KALZIUMKANÄLEN Spannungsaktivierte Kalziumkanäle steuern eine Vielzahl wichtiger Körperfunktionen, wie die Muskelkontraktion, die Sekretion von Hormonen und Neurotransmittern, und die Aktivitäts-abhängige Genregulation. Dazu sind diese Membranproteine befähigt Spannungsveränderungen in Membranen erregbarer Zellen zu erkennen und daraufhin ihre Kalzium-selektive Kanalpore zu öffnen. Der resultierende Einstrom von Kalzium aktiviert dann die jeweilige Zellfunktion. Angepasst an die unterschiedlichen Funktionen, existieren Kalziumkanäle in vielen Varianten mit unterschiedlicher Spannungs-Empfindlichkeit. Krankhafte Veränderungen der Aktivierungseigenschaften von Kalziumkanälen führen zu diversen Erkrankungen, wie Muskelschwäche, Herzrhythmusstörungen, Diabetes und verschiedener neurologischer und psychiatrischer Krankheiten. Entsprechend dazu werden Kalziumkanal-hemmende Substanzen für die Behandlung einiger dieser Erkrankungen verwendet. Somit ist die Erforschung jener molekularen Mechanismen, die an der Regulierung der Spannungssensitivität und Aktivierungseigenschaften von Kalziumkanälen beteiligt sind, von großem bio-medizinischem Interesse. In diesem Forschungsprojekt wurden präziseste molekulare und elektrophysiologische Methoden mit neuen Computermodellen kombiniert, um die molekularen Mechanismen der Regulation der Kalziumkanalaktivierung zu entschlüsseln. Die verwendeten Methoden erlauben die Messung der Ionenströme durch die Kanalproteine, die Computersimulation der Bewegung und sequentiellen Interaktionen einzelner Aminosäuren während des Spannungs-fühl Vorgangs mit atomarer Präzision, sowie die experimentelle Überprüfung dieser molekularen Interaktionen mittels genetischer Veränderung einzelner Aminosäuren im Kanalprotein. Die erzielten Ergebnisse brachten neue Erkenntnisse bezüglich der Funktionsmechanismen Spannungs-aktivierter Kalziumkanäle; insbesondere, wie deren Aktivierungseigenschaften reguliert werden und warum die verschiedenen Kanalvarianten so stark in ihren Eigenschaften variieren. Die neuen Methoden und Erkenntnisse konnten bereits zur Charakterisierung von Kalziumkanal-Genvarianten angewandt werden, welche bei Patienten mit neuronalen Entwicklungsstörungen und Epilepsie gefunden wurden. In Summe erweitern die Resultate dieses Projektes signifikant unser Wissen zur Funktionsweise von Kalziumkanälen. Damit bilden sie eine Wissensbasis für die zukünftige Entwicklung neuer, spezifischer Substanzen zur medikamentösen Behandlung von Krankheiten, welche durch Fehlfunktionen von Kalziumkanälen verursacht sind.