Inhibierung der antiviralen Immunantwort durch TRIM52

Das Immunsystem ist von Zentraler Bedeutung um uns vor den zahllosen Pathogenen zu schützen, denen wir tagtäglich ausgesetzt sind. Um jedoch exzessive Entzündung und Autoimmunität zu vermeiden ist es wichtig, dass die anti-mikrobielle Immunantwort ausschließlich während einer Infektion aktiviert wird. Um solch unbeabsichtigte Aktivierung der Immunantwort zu verhindern gibt es Faktoren, die einen Schwellenwert erzeugen: sogenannte Baseline-Inhibitoren. Wie genau diese Baseline-Inhibitoren auf molekularer Ebene funktionieren, um solch einen Schwellenwert zu erreichen, wird bisher jedoch nur unzureichend verstanden. Kürzlich konnten wir ein Mitglied der Tripartite Motif Proteinfamilie als möglichen Baseline- Inhibitor identifizieren, welches die überwiegend antivirale Immunantwort limitiert. Im Rahmen dieser Förderung werden wir untersuchen, wie dieser Faktor die Immunantwort auf molekularer Ebene reguliert, um in weiterer Folge zu verstehen welche Rolle er für die Prävention von Autoimmunität spielt. Zusammenfassend wird das hier vorgeschlagene Projekt unser Verständnis darüber erweitern wie die antivirale Immunantwort sowohl im Ruhezustand, als auch während der physiolgischen Klärung einer Infektion beschränkt wird, wie die Deregulierung jener Prozesse zu Autoimmunität beiträgt um schlussendlich die Diagnose von Immunerkrankungen zu verbessern und neue Interventionsstrategien zu entwickeln.

Zellen müssen in der Lage sein, sich an ständige Veränderungen in ihrer Umgebung anzupassen und dennoch eine geeignete intrazelluläre Umgebung aufrechtzuerhalten. Dies ist besonders wichtig für unser genetisches Material - die DNA -, da Mutationen darin zu Krebs führen können. Aufgrund der Wichtigkeit, zelluläre DNA zu schützen, besitzen sowohl Menschen, als auch Arten mit geringer Komplexität gewisse Faktoren, die dies bewerkstelligen. Aufgrund dessen sind solche Faktoren oft evolutionär konserviert. Wir haben entdeckt, dass ein relativ unbekanntes Protein namens TRIM52 eine interessante Ausnahme bildet: Es ist in Säugetieren nicht konserviert, spielt aber eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Genom-Integrität beim Menschen. Die Bedeutung von TRIM52 wird durch die Tatsache untermauert, dass in Zellen nach experimentellem Entfernen von TRIM52, DNA-Schäden gehäuft auftreten, was im Weiteren dazu führt, dass diese Zellen als Abwehrmechanismus aufhören zu wachsen. Als wir untersuchten, wie Zellen sicherstellen, dass wir immer angemessene Mengen an TRIM52 haben, entdeckten wir, dass TRIM52 nach seiner Herstellung in Zellen fast sofort wieder abgebaut wird. Eine wichtige Frage, die sich aus dieser Beobachtung ergab und die wir in zukünftigen Projekten weiterverfolgen werden, ist, warum eine Zelle dafür sorgen würde, dass ein solcher Faktor direkt wieder zerstört wird. Unsere aktuelle Arbeit identifizierte drei neue zelluläre Faktoren, die diesen außergewöhnlich schnellen Abbau bewerkstelligen. Diese neuartigen Faktoren sind außergewöhnlich groß für zelluläre Größenverhältnisse, und ihre Zielobjekte und Wirkungsweisen waren bislang rätselhaft. Unsere Arbeit zeigte, dass diese drei Faktoren unabhängig voneinander arbeiten, um TRIM52 für die Zerstörung zu markieren, was teilweise erklärt, wie TRIM52 so schnell abgebaut wird. Darüber hinaus haben wir herausgefunden, dass alle drei dieser Faktoren unterschiedliche Teile von TRIM52 erkennen und angreifen. Eine der drei Haupterkennungsstellen in TRIM52 wurde als unstrukturierte Region mit stark negativer Ladung identifiziert, was darauf hindeutet, dass andere menschliche Proteine mit einem solchen Merkmal auf ähnliche Weise erkannt und zerstört werden können. Zusammengenommen haben unsere Daten aus diesem Projekt mechanistische Einblicke in die Art und Weise geliefert, wie Protein-abbauende Faktoren ihre Ziele erkennen und sie für die Zerstörung markieren können. Diese Ergebnisse haben die Grundlage für zukünftige Arbeiten gelegt, um herauszufinden, warum Zellen einen solchen Abbaumechanismus verwenden, um die Protein-Mengen von TRIM52 niedrig zu halten, und wie dies für die TRIM52-Funktion bei der Gewährleistung der DNA-Integrität relevant ist. Eine Möglichkeit wäre, dass das zelluläre Reservoir von TRIM52 in Abwesenheit von DNA-Schäden durch ständigen Abbau niedrig gehalten wird, während diese schnelle Zerstörung bei Auftreten von mutagenem Stress blockiert wird.