Modulation des Kappa Opioid Systems in der TLE

Mit einer weltweiten Prevalenz von 1-2% zählen Epilepsien zu den häufigsten neurogischen Erkrankungen. Von den 870 Millionen Menschen in der europäischen Region sind über 5 Millionen aus allen Altersstufen betroffen.Die derzeit zur Verfügung stehenden pharmakologischen Therapien sond für über 30 % der Patienten nicht ausreichend und verursachen in 10 bis 90 % schwere Nebeneffekte. Deshalb sind Forschungsanstrengungen, die zu einer verbesserten Therapie führen notwendig. Das Ziel muss sein die Behandlungseffizienz zu steigern und die zugleich die Komplikationen zu reduzieren. Wir und andere haben in den letzten Jahren Erkenntnisse gewonnen, die den Kappa Opioid Rezeptor (KOR) als mögliches Ziel für Substanzen identifizieren, die spezifisch den G-protein Signalweg stärker stimulieren als den ß-Arrestin2 Signalweg, um anti-ictale Effekte mit geringen Nebenwirkungen zu erreichen. Die Idee sogenannter gebiaster Agonisten wurde über die letzten Jahre durch ein besseres verständnis G- Proetin gekoppelter Rezeptoren entwickelt und mit computerunterstütztem Modellverfahren unterstützt. Das langfristige Ziel ist es, die Bedeutung des Dynorphin/KOR Systems in pathophysiologischen Vorgängen der TLE zu verstehen, die als definierte Ziele therapeutischer Strategien zur Modulierung veränderter neurologischer Funktionen und/oder neuropathologischer Änderungen in der TLE dienen könnten. Das vorliegende Projekt umfasst Grundlagenforschung, die als experimentelle Arbeit ausgelegt ist um (1) neue Einblicke in und ein besseres Verständnis der Modulation des Dynorphin/KOR Systems in der Temporallappenepilepsie (TLE) zu gewinnen und die zugrunde liegenden Mechanismen für eine Trennung von anti-ictalen und unerwünschte Effekten der KOR Aktivierung zu durchleuchten. Die Klärung des pharmakologischen und neurobiochemischen Hintergrundes dieser Trennung ist essentiell für eine effektive Therapie der TLe mit geringeren Nebenwirkungen; (2) Zur Identifizierung und Charakterisierung neuer, wissenschaftlich belegter KOR Liganden aus der Klasse der Diphenethylamine mit zielorientierter Pharmakologie, hoher Effizienz und Sicherheitsprofil für die Behandlung von TLE und (3) um die funktionelle Selektivität und strukturelle und molekulare Determinanten für eine Verbesserung des Risiko/Nutzen Verhältnisses solcher Behandlungen zu verstehen. Für dieses Projekt haben sich 3 Expertenteams der beiden Universitäten in Innsbruck und vom Max Planck Institut für Biochemie in Martinsried zusammengeschlossen. Die Ergebnisse dieser Arbeit werden das Verständnis von Liganden-Rezeptor Interaktionen, den molekularen Grundlagen und KOR aktivierter Signalwege vertiefen. Dies ist wichtig um neue, bessere und besser tolerierte Therapien zu entwickeln.

Mit einer weltweiten Prävalenz von 1-2% zählen Epilepsien zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen. Von den 870 Millionen Menschen in der europäischen Region sind über 5 Millionen aus allen Altersstufen betroffen. Die derzeit zur Verfügung stehenden pharmakologischen Therapien sind für über 30 % der Patienten nicht ausreichend und verursachen in 10 bis 90 % schwere Nebeneffekte. Deshalb sind Forschungsanstrengungen, die zu einer verbesserten Therapie führen notwendig. Das Ziel muss es sein die Behandlungseffizienz zu steigern und zugleich die Komplikationen zu reduzieren. Wir und andere haben in den letzten Jahren Erkenntnisse gewonnen, die den Kappa Opioid Rezeptor (KOPr) als mögliches Ziel für Substanzen identifizieren, die spezifisch den G-protein Signalweg stärker stimulieren als den -Arrestin2 Signalweg, um anti-ictale Effekte mit geringen Nebenwirkungen zu erreichen. Im Rahmen dieses Projektes ist es uns gelungen eine Reihe von KOPr Liganden aus der Klasse der Diphenethylamine sowohl in-vitro als auch in-vivo zu charakterisieren. Als wichtigstes Ergebnis konnten wir zeigen, dass es möglich ist antikonvulsive von aversiven Effekten zu trennen. Dabei konnten wir zeigen, dass die Aktivierung bestimmter Signalwege eine zentrale Rolle für aversive Effekte spielt. Dieser Teil der Arbeit beruhte auf einer Kooperation mit dem Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried (Deutschland). Unsere Daten ergaben ein tieferes Verständnis der zu Grunde liegenden Mechanismen. Bisher war nur der erste Schritt der Signalkaskaden postuliert, wir konnten nachfolgende Schritte (Z.B. mTOR) definieren und zeigen, dass eine Blockade dieser Schritte die aversiven Effekte hemmt. KOPr Agonisten, die diese Signalkaskaden nicht oder wenig aktivieren zeigen auch keine oder weniger aversive Effekte. Diese Ergebnisse sind publiziert oder Publikationen sind in Vorbereitung. Neben den den Diphenethylaminen konnten in einer Zusammenarbeit mit der Universität Wien auch Bumetanidderivate auf ihre antikonvulsive Wirkung getestet werden. Diese Substanzgruppe hat nicht den KOPr als Zielpunkt sondern greift regulierend in die Chloridverteilung zwischen dem intra- und extrazellulären Raum ein, welche in der Epilepsie gestört ist. Diese Ergebnisse wurden bereits publiziert. Ein wichtiger Aspekt in der Epilepsietherapie ist der Unterschied zwischen den Geschlechtern. Zur Zeit werden aber beinahe ausschließlich männliche Tiere für die Testung verwendet. Daher haben wir begonnen im Rahmen dieses Projektes das kainsäurebasierte Model der Temporallappenepilepsie auch in weiblichen Mäusen zu charakterisieren. Damit können zum einen Unterschiede in der Therapiewirkung getestet werden, es ermöglicht aber auch Untersuchung zur Therapie in der Schwangerschaft und eventuelle Folgen für die Nachkommen. Erste Daten wurden hierzu publiziert, weitere Daten sollen in einem Folgeprojekt gesammelt werden.