Neurobiologische Grundlagen der Depression bei akut intermittierender Porphyrie

Akut intermettierende Porphyrie (AIP) ist eine angeborene Störung des Häm-Stoffwechsels auf Grund einer auf die Hälfte reduzierten Aktivität des Enzymes Hydroxymethylbilane Synthase (HMBS). Die Krankheit ist durch akut lebensbedrohliche neuroviszerale Attacken charakterisiert, welche durch verschiedene auslösende Faktoren (zB. Medikamente, Drogen, hormonelle Schwankungen, Nahrungsentzug etc.) eingeleitet werden können, die zur Anhäufung von Stoffwechsel Vorläufern (Aminolevulinic Acid (ALA) und Porphobilinogen (PBG)) führen. Obwohl neuropsychiatrische Symptome, wie Depression und Angstzustände bei mehr als der Hälfte der AIP Patienten vorkommen, sind deren neurobiologischen Grundlagen derzeit völlig unklar. Ziel dieser Studie ist es, die emotionalen Störungen bei dieser Krankheit und deren zugrunde liegenden Veränderungen in einem Mausmodell zu untersuchen. Diese genetische veränderten (KI) Tiere haben konstant erhöhte ALA und PGB Werte im Blut und in Geweben, wie auch dem Gehirn. Zunächst soll Angst und depressionsartiges Verhalten bei KI Tieren gemessen und mit dem von Wildtyp (WT) Wurfgeschwistern, verglichen werden. Weiters wird die Neubildung und Entwicklung von neuronalen Zellen im Hippokampus von KI und WT charakterisiert, da dies mit Depression und dem Ansprechen auf antidepressive Therapien in Verbindung steht. Durch elektrophysioloigsche Messungen im Hippokampus werden mögliche Veränderungen der Hirnfunktion bei KI Mäusen getestet und neuropathohistologische Untersuchungen zum Ausschluss degenerativer Prozesse durchgeführt. Im letzten Schritt sollen die molekularen Mechanismen, die zu den Verhaltensänderungen beitragen könnten, untersucht werden. Hier liegt der Fokus auf der Beschreibung von Gamma-amino-Buttersäure (GABA)A Rezeptoren und davon abhängiger Signaltransduktion bei KI Mäusen, da ALA direkt mit Elementen der GABAergen Neurotransmission interagiert, welche möglicherweise selbst in die Pathophyiologie der Depression involviert sind. So hat dieses Projekt das Potential, unser Verständnis der neuronalen Grundlagen der Depression bei AIP zu erweitern und darüber hinaus neue Erkenntnisse über die neuronalen Grundlagen depressiver Erkrankungen an sich zu gewinnen und so zur Entdeckung alternativer therapeutischer Möglichkeiten beizutragen.

Akut intermittierende Porphyrie (AIP) ist eine erbliche Stoffwechselstörung, die sich durch Mangel an Hydroxymethylbilansynthase (HMBS) auszeichnet. Die daraus resultierende dysfunktionale Häm-Biosynthese verursacht eine Anreicherung der toxischen Zwischenprodukte Aminolevulinsäure und Porphobilinogen, sowie das Auftreten peripherer Neuropathie, Tremor, Ataxie und anderer psychiatrischer Manifestationen. Die den neuropsychiatrischen Symptomen zu Grunde liegenden Pathomechanismen sind im Feld der Porphyrieforschung jedoch kaum bekannt. In unserer Studie wurde ein transgenes Mausmodell verwendet, welches eine biallele Hmbs-Mutation c.500G>A (p.R167Q) aufweist. Demzufolge ist die Aktivität der HMBS um ~95% im Bezug zur Kontrolle reduziert. Unter Verwendung multidisziplinärer Methoden, wie in-vivo-Verhaltensexperimenten, ex-vivo-elektrophysiologischen, biochemischen und molekularen Techniken, konnten die Auswirkungen eines schweren HMBS-Mangels auf Verhalten und neuronale Physiologie untersucht werden. Bei Mäusen mit HMBS-Mangel zeigten umfassende Verhaltensanalysen ein erhöhtes depressionsartiges Verhalten, wobei die Manifestation des Angstverhaltens unverändert blieb. Mittels durchgeführter RNA-Sequenzierung konnte eine veränderte Expression myelin-relevanter Transkripte, sowie eine oligodendrozytische Beeinträchtigung auf Proteinebene nachgewiesen werden. Insbesondere wurde ein spezifisches mitochondriales Energiedefizit biochemisch bestimmt und funktionell in Hippokampusneuronen von HMBS-defizienter Mäuse bestätigt. Die Konsequenz war eine deutlich reduzierte Proliferation neuronaler Vorläuferzellen als auch die Differenzierung neugeborener Zellen in reife Neuronen im Gyrus Dentatus des Hippokampus. Folglich konnte eine reduzierte Langzeitpotenzierung in HMBS-Mutanten beobachtet werden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine gründliche Charakterisierung des homozygot-dominanten Mausmodells für AIP eine affektiven Verhaltenstörungen aufdecken konnte. Als möglicher Pathomechanismus wird eine beeinträchtigte Myelinisierung, im Zusammenhang mit einer aberranten Mitochondrienfunktion vermutet, welcher auch für die neuropsychiatrischen Manifestationen bei Patienten mit AIP relevant sein könnte.