SOX18 und Intravasation von Brustkrebszellen

Metastasierende Brustkrebszellen besiedeln entfernte Organe, zerstören deren Funktion und verursachen Multi-Organversagen. Um entfernte Orte innerhalb des Organismus zu erreichen, müssen Krebszellen verschiedene molekulare/biochemische Mechanismen, welche durch intra- und inter- zelluläre Signal-Weiterleitungswege kommuniziert werden, an- oder ab-schalten. Daher kann, hypothetisch, Metastasierung entlang aller Stufen dieser Weiterleitungswege verzögert werden. Brustkrebs verteilt sich durch die lymphatische Vaskulatur und das Ausmaß der Lymphknoten- Besiedelung ist ein prognostischer Marker, der das Patientenschicksal bestimmt. Folglich ist anzunehmen, dass die Verhinderung von Lymphknoten-Metastasen positiv mit dem Überleben korreliert. Daher fokussieren wir unsere Forschung auf eine sehr frühe Stufe der metastatischen Kaskade: die Intravasation von Brustkrebszellen durch die lymph-endotheliale Barriere. Es wurde gezeigt, dass NF-B zur Brustkrebs-Intravasation beiträgt. Dieser Transkriptionsfaktor ist allerdings an einer Vielzahl zellulärer Prozesse beteiligt wie etwa Entzündungs- und Immunantwort. Daher ist die Spezifität der NF-B-Hemmung als Strategie zur Metastasierungs-Bekämpfung limitiert. Hier sei darauf hingewiesen, dass NF-B eng mit dem Transkriptionsfaktor SOX18 kommuniziert, welcher wiederum die Expression von PROX1 reguliert. PROX1 steuert die Differenzierung aus Blutvenenzellen hin zur lymphatischen Linie und da es in keinem anderen Zelltyp als in Lymphendothelzellen exprimiert ist, gilt PROX1 als der Marker für lymphatische Gefäße. Hier wiederum ist von besonderer Bedeutung, dass ein prominenter intravasation-auslösender Faktor, 12(S)-HETE, die SOX18-PROX1 Achse stark induziert. Darüber hinaus kommuniziert SOX18 zurück zu NF-B. Da sich Brustkrebszellen über das Lymphgefäßsystem verteilen (und nicht über die Blutzirkulation), erscheinen SOX18 und PROX1 als vielversprechende Zielmoleküle um spezifisch in die Lymphknoten-Metastasierung einzugreifen. In diesem Projekt beabsichtigen wir die Kommunikation zwischen SOX18 und NF-B, sowie die SOX18 Signal-Weiterleitungswege, welche die Intravasation in die lymphatische Barriere betreffen, zu erforschen. Dies könnte die Entwicklung anti-metastatischer Behandlungskonzepte ermöglichen.

In der westlichen Hemisphäre Brust- und Darm-Karzinome gehören zu denjenigen Krebsarten mit den schlechtesten Verläufen. Beide Krebsentitäten verbreiten sich zumeist über Lymph- und Blut-Gefäße. Um anti-metastatische Therapien bereitstellen zu können, ist es notwendig Metastase-Mechanismen auf molekularer Basis zu verstehen. Der malignen Verbreitung liegen komplexe Interaktionen zwischen Krebszellen und den Endothelzellen der Lymphgefäßwände zugrunde. Daher untersuchten wir den Beitrag von Lymph-Endothelzellen (LECs) zur Metastasierung und wie sie Krebszellen ermöglichen hinein und heraus aus dem Gefäßlumen zu wechseln, was schließlich zur Kolonisation entfernter Organe führt. Wir entdeckten einen gefäßspezifischen Mechanismus der dafür mitverantwortlich ist, dass die Widerstandsfähigkeit der lymphatischen Gefäße gestört wird sobald die Gefäßwandzellen mit Krebszellen in Kontakt kommen die 12(S)-HETE sezernieren. Aufgrund der Aktivierung der 12(S)-HETE-Rezeptoren 12HETER und BLT2 in LECs ziehen sich LECs zurück und öffnen ein Zugangstor in der Gefäßwand, wodurch der Zutritt von nebenan wachsenden Krebszellen ermöglicht wird. Es ist von Bedeutung, dass an diesem Mechanismus gefäßspezifische Komponenten beteiligt sind, wie etwa die Transkriptionsfaktoren SOX18 und PROX1. Sobald SOX18 und PROX1 gehemmt werden, wird auch die Störung der Gefäßbarriere verhindert. Die Hemmung dieser frühen Metastasierungsstufe auf dem Niveau von LECs würde eine hohe Spezifität mit geringen Nebenwirkungen ermöglichen. Schließlich entdeckten wir komplexe Rückkoppelschleifen zwischen SOX18, NF-B und FAK, welche ebenfalls wichtige Funktionen bei der metastatischen Verbreitung haben, jedoch auch bei vielen anderen Prozessen in unterschiedlichen Zelltypen wichtig sind. Daher ist zu erwarten, dass die Hemmung von NF-B und FAK schwerwiegende Nebenwirkungen haben könnte. Trotzdem wäre eine Kombination von spezifischer Hemmung von SOX18 und PROX1, zusammen mit einer abgeschwächten (und weniger spezifischen) Hemmung von NF-B und FAK, möglicherweise eine weitere potente Strategie um die metastatische Verbreitung von Krebszellen durch die Vaskulatur synergistisch zu hemmen.