Neue Erklärungen für altersbedingte Risikoschwangerschaften

Bei altersbedingten Risikoschwangerschaften nimmt die Anzahl trisomischer Föten, die zum Beispiel das Down-Syndrom haben, dramatisch zu. Während die Häufigkeit trisomischer Schwangerschaften bei Frauen unter 30 Jahren bei etwa 3% liegt, steigt diese in den folgenden 10 Jahren steil an und überschreitet bei Frauen über 40 Jahren 30%. Trisomien sind die Hauptursache für geistige Behinderung und Fehlgeburten. Trisomien, bei der eines der Chromosomen dreifach statt zweifach vorliegt, sind meist Folge fehlerhafte Zellteilungen der Eizelle (Oozyte). Diese Teilungen führen zur Vererbung von zwei statt einer Kopie eines mütterlichen Chromosoms im Embryo. Die dritte Kopie stammt dabei vom Spermium. Obwohl es seit Jahrzehnten bekannt ist, dass Chromosomen- Teilungsfehler in Oozyten zu trisomischen Schwangerschaften führen, ist es bisher unbekannt, warum diese Fehler mit mütterlichem Alter zunehmen. Wahrscheinlich liegt ein Teil der Antwort in der ungewöhnlich langen Lebensdauer der Oozyten. Im Gegensatz zu anderen Zellen entstehen Oozyten während der fetalen Entwicklung und verharren für Monate in der Maus und Jahrzehnte im Menschen bis der Eisprung die Teilung der reifen Oozyte auslöst. Das bedeutet, dass die Oozyten einer 30- jährigen Frau über 30 Jahre alt sind. Dies stellt eine besondere Herausforderung für den Proteinkomplex Cohesin dar, welcher replizierte Chromosomen während der Oogenese im Fötus zusammenhält bis sich die Oozyte teilt. Bisher unbekannte Mechanismen verursachen den altersbedingten Verlust von Cohesin und dies führt vermutlich zu Chromosomen-Teilungsfehler sowie aneuploiden Oozyten mit zu vielen oder zu wenigen Chromosomen. Altersbedingter Proteinverlust in Maus, und vermutlich Mensch, geschieht nicht in gleichmäßigen Zeitintervallen, was eher auf einen physiologischen und nicht chronologischen Alterungsprozess hinweist. Um die molekularen und physiologischen Ursachen des Oozyten-Alterungsprozesses zu erklären, schlagen wir eine neue und umfassende Hypothese vor: Jede Ovulation setzt durch Prozesse der Wundentstehung reaktive Sauerstoffspezies (ROS) frei, welche Proteine angreifen und schädigen, sodass wir vermuten, dass die Ovulationshäufigkeit kumulativ Schäden an Cohesin verursacht und somit zur altersbedingten Aneuploidie und Unfruchtbarkeit beiträgt. Um dies zu testen, werden wir die Chromosomenteilung in Maus-Oozyten mit Hilfe von Lebendzell-Mikroskopie darstellen. Genetisch modifizierte Mäuse werden verwendet, um den Einfluss von ROS auf fehlerhafte Chromosomenteilung zu eruieren. Weiterhin werden wir unsere jüngst entwickelte Methode zur Genomanalyse verwenden, mit deren Hilfe wir die Genomorganisation in Oozyten von über 30 Jahren alten Frauen untersuchen können. Zusammengefasst werden diese Studien neue Einblicke in die molekularen und physiologischen Ursachen altersbedingter Risikoschwangerschaften geben. Ein besseres Verständnis dieses Phänomens hat wichtige Implikationen für die reproduktive Gesundheit von Frauen in einer Gesellschaft mit einem zunehmenden Trend zur Verzögerung der Schwangerschaft in einen immer späteren Lebensabschnitt.

Die Häufigkeit von Embryonen mit abnorme Chromosomenzahl steigt mit dem Alter der Mutter dramatisch an. Dieses Phänomen wird als "maternal age effect" bezeichnet, seine Ursachen sind nach wie vor rätselhaft. Die Zellen, die für die Befruchtung verwendet werden können, werden während des embryonalen Lebens gebildet, und der verfügbare Pool im Eierstock ist bald nach der Geburt definiert. Diese Zellen altern im Laufe des Lebens zusammen mit dem gesamten Körper und können nicht nachgebildet werden. Von Beginn der Pubertät an werden einige dieser Zellen rekrutiert, verlassen mit dem Eisprung den Eierstock und durchlaufen einen Zellteilungsprozess, der für die Entstehung der befruchtungsfähigen Eizelle notwendig ist. Wenn Eizellen mit abnormer Chromosomenzahl befruchtet werden, können daraus Embryonen entstehen, die mit wenigen Ausnahmen wie Trisomie 21 (Down-Syndrom) nicht mit dem Leben vereinbar sind. Wir gingen davon aus, dass der Eierstock, in dem sich die Eizellen befinden, einem beschleunigten Alterungsprozess unterliegt, da beim Eisprung das Gewebe des Eierstocks aufgerissen wird, damit die Eizellen austreten können, und das aufgerissene Gewebe anschließend repariert werden muss. Damit der Eisprung stattfinden kann, ist ein Gleichgewicht von Oxidantien und Antioxidantien erforderlich. Oxidantien können wichtige Moleküle in den Zellen zum Teil dauerhaft schädigen, während Antioxidantien zum Schutz vor oxidativen Schäden beitragen. Es ist denkbar, dass sich mit zunehmendem Alter Schäden im Eierstockgewebe ansammeln, das die begrenzte Anzahl von Eizellen beherbergt, die in einer späteren Phase des reproduktiven Lebens zur Befruchtung freigegeben werden. Könnte der Ovulationsprozess oder eine Verringerung des antioxidativen Schutzes zu den beobachteten Fehlern bei der Produktion von Eizellen für die Befruchtung beitragen? Um diese Frage zu beantworten, haben wir fünf verschiedene Versuchsbedingungen verwendet. Unter drei Bedingungen begrenzten wir die Anzahl der Eisprünge. In den beiden anderen Fällen haben wir die Verfügbarkeit von schützenden Antioxidantien gestört. Alle drei Methoden zur Unterdrückung des Ovulationsprozesses verminderten die Fehlerhäufigkeit bei der Eiproduktion, was darauf schließen lässt, dass der Ovulationsprozess zum "maternal age effect" beiträgt. Beide Methoden zur Beeinflussung der Verfügbarkeit von schützenden Antioxidantien führten zu einem Anstieg der Fehler in den ovulierten Eizellen, was diese Interpretation unterstützt. Eine Schlussfolgerung unserer Arbeit ist, dass die Ovulationen zum Einsetzen des "maternal age effect" beitragen und dass ihre Unterdrückung dieses Phänomen bei Mäusen verzögern kann. Daraus könnte man schließen, dass eine langfristige Unterdrückung des Eisprungs das Risiko von Fehlern bei der Vorbereitung der Eizellen für die Befruchtung im fortgeschrittenen mütterlichen Alter möglicherweise verringern kann.