Die Bedeutung von microRNAs in erlernter Sicherheit

So wie Angst durch Lernprozesse entstehen und verstärkt werden kann, existieren auch erlernte Prozesse zur Angsthemmung. Die konditionierte Angstinhibition ist ein Mechanismus zur Angsthemmung, welche auf dem Erlernen von Sicherheitssignalen beruht und daher auch als erlernte Sicherheit bezeichnet wird. Die erlernte Sicherheit beruht auf dem erlernten Erkennen von Sicherheitssignalen, welche, über die Regulation von Angstzuständen und dem Erkennen von Episoden der Sicherheit hinaus, wirken. So rufen die Sicherheitssignale positive Affekte mit belohnungsartiger Wirkung hervor und führen zu einer Reduktion von depressionsartigem Verhalten bei Mäusen. Obwohl es bereits vereinzelte Einblicke in die neuronal Grundlagen der erlernte Sicherheit sowie Hinweise auf dessen translationale Relevanz gib, sind die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen weitgehend ungeklärt. Ziel dieses Projektes ist es, die Rolle von kleinen RNA Molekülen, den microRNAs (miRNAs) - wichtiger Regulatoren der neuronalen Funktion in Gesundheit und Krankheit, bei der erlernten Sicherheit zu untersuchen. Konkret soll die Bedeutung spezifischer, ausgewählter miRNAs für die Struktur und Funktion der Amygdala, einer Hirnregion welche eine zentrale Stellung im neuronalen Schaltkreis für erlernte Sicherheit einnimmt, untersucht werden. Weiters soll die Relevanz dieser miRNAs für das erlernte Sicherheitsverhalten bei Mäusen getestet werden. Zusätzlich wird in einem hypothesenfreien Zugang das genom-weite miRNA Profil der Amygdala bei erlernter Sicherheit anaylsiert, um mögliche zusätzliche molekulare Mechanismen mit Relevanz für die Grundlagen der erlernter Sicherheit zu entdecken. Die erlernte Sicherheit ist ein bisher noch eher wenig untersuchtes Model der neuropsychiatrischen Forschung, welches innerhalb des neu entwickelten Research Domain Criteria Systems als Konzept für die Identifizierung und Charakterisierung zentraler Dimensionen des Verhaltens, welche mehr als eine der traditionellen Krankheitsbilder betrifft, eingesetzt werden kann. Ergebnisse der gegenwärtigen Studie könnten relevante molekulare Prozesse dieser Verhaltensdomäne erleuchten. Weiters wird die Grundlage und Anknüpfungspunkte für mögliche zukünftiger Forschungsprogramme geschaffen, mit dem Ziel in einem synergistischen Ansatz, die Matrix zur Beschreibung der erlernten Sicherheit mit möglichst vielen, der gegenwärtigen wissenschaftlichen Methodik zugänglichen, Charakteristika zu befüllen.

Mikro-RNAs (miRNAs) sind kleine RNA-Moleküle, die die post-transkriptionelle Expression von Genen in vielen Organen des Körpers, einschließlich des Gehirns, modulieren, wo sie Funktionen wie neuronales Wachstum und synaptische Funktionen regulieren. Die Rolle von Gehirn-miRNAs bei der Kontrolle der synaptischen Plastizität und der Angstreaktionen blieb jedoch unbekannt. Dieses Projekt untersuchte die Beteiligung von miRNAs am erlernter Sicherheit (ES); die Verknüpfung bestimmter neutraler Reize (wie Orte und Objekte) mit der Abwesenheit von Bedrohungen und Sicherheit. Zwei Hauptregionen des Gehirns, die entscheidend für die emotionale Verarbeitung sind, wurden untersucht; die Amygdala und der Hippocampus. Es wurde festgestellt, dass die amygdalären miRNAs 132/212 für den Ausdruck von ES entscheidend waren, und neue Zielgene, die von diesen miRNAs reguliert wurden, wurden identifiziert. Die Forschung ergab auch, dass der Mangel an miRNAs 132/212 die Expression von hippocampalen Acetylcholinrezeptoren und Kinaseproteinen veränderte, was zu stärkerer synaptischer Depression und geschwächter synaptischer Verstärkung als Reaktion auf Nikotin führte. Diese Ergebnisse enthüllten eine kritische Interaktion zwischen miRNAs und der nikotinergen Signalgebung, die die Neuroplastizität in Gehirnstrukturen beeinflusst, die für ES erforderlich sind, und betonten die Bedeutung der amygdalären miRNAs für ES. Angst ist eine natürliche Reaktion, die für das Überleben vieler Arten entscheidend ist, da sie eine Verhaltensanpassung an potenzielle Gefahren in der Umgebung ermöglicht. Das Erinnern daran, wovor man Angst haben sollte, ist daher entscheidend für das Überleben und das Wohlbefinden. Interessanterweise stört Gehirnhypoxie die Bildung von Angstgedächtnissen durch noch nicht geklärte Mechanismen. Unter Verwendung eines Ischämie-Modells zeigte das Projekt, dass die Deletion der miRNAs 132/212-Gene die Verschlechterung der hippocampalen synaptischen Übertragungsstörung verschärfte und die Expression von Proteinen beeinträchtigte, die für die Acetylcholinsignalgebung unter hypoxischen Bedingungen wichtig sind. Diese Ergebnisse schlugen daher vor, dass miRNAs 132/212 Teil eines Mechanismus sind, der die synaptischen Schaltkreise für die Verarbeitung von Angst während akuter zerebraler Ischämie schützt. Diese Arbeit enthüllte auch, dass die miRNAs 132/212 für das Feintuning der differentiellen Effekte, die Nikotin auf die synaptische Plastizität je nach Alter und hippocampaler Subregion ausübt, wesentlich waren, was darauf hindeutet, dass miRNAs alterssensitive Regulatoren der Neurotransmitterwirkungen sind, die die Angst modulieren. Bei Menschen spielt das Steroidhormon Cortisol ebenfalls eine entscheidende Rolle bei der emotionalen Verarbeitung, indem es die auf Angst bezogenen Reaktionen und das Erlernen der Angstauslöschung moduliert. Diese Forschung enthüllte auch, dass die miRNAs 132/212 die Effekte von Steroidhormonen auf hippocampale Funktionen selektiv je nach Region regulieren konnten, was wahrscheinlich dazu beiträgt, die Feinabstimmung emotionaler Erinnerungen zu unterstützen, die in der Expression von ES involviert sind. Diese Forschung liefert neue Erkenntnisse darüber, wie das Gehirn Furcht und Emotionen ausdrückt, wobei die Rolle spezifischer miRNAs in verschiedenen Regionen betont wird. Trotz der kürzlichen Veröffentlichung hat das Projekt fünf hoch zitierte Artikel hervorgebracht, die seinen interdisziplinären Einfluss auf ES-Verarbeitung und emotionales Verhalten zeigen.