Hochdruck in der Totalsynthese

Thiocarbonyl Ylide sind Moleküle, welche ein positiv geladenes Schwefelatom neben einem freien Elektronenpaar am benachbarten Kohlenstoffatom beinhalten. Diese Spezies sind prinzipiell instabil und können mit Alkenenin einer [3+2]-Cycloaddition unter Ausbildung eines fünfgliedrigen, schwefelhaltigen Heterozyklus (Tetrahydrothiophen) reagieren. Die nachfolgende Entfernung des Schwefels aus diesen Produkten ist eine leistungsstarke Transformation, um maskierte Kohlenstoffgerüste freizusetzen. Trotz des großen Potentials dieses Zwei-Stufen Protokolls ist eine breite Anwendung in der Synthese von komplexen, bioaktiven Molekülen derzeit nicht möglich. Die zur Verfügung stehenden Thiocarbonyl Ylide zeigen nur sehr eingeschränkte Variabilität und durchlaufen die gewünschte [3+2]- Cycloaddition oftmals nur in der Gegenwart von hochreaktiven Alkenen. Das vorliegende Projekt umgeht diese Limitierungen durch gezielte Synthese einer Bibliothek an hoch substituierten Thiocarbonyl Yliden und systematische Untersuchung der [3+2]-Cycloaddition unter Hochdruck. In wegweisenden Arbeiten konnte vor kurzem gezeigt werden, dass die [3+2]-Cycloaddition zwischen einem einfachen Thiocarbonyl Ylid und einem wenig reaktiven Alken unter Hochdruck sehr effizient abläuft. Die Erweiterung dieses Konzeptes auf komplexere Substrate wird es uns ermöglichen, hoch komplexe und noch vollständig unbekannte Moleküle zu synthetisieren. Basierend auf diesen Vorarbeiten soll die weltweit erste chemische Synthese der bisher unerforschten Naturstoffe Glauconsäure und Glaucansäure realisiert werden. Die entwickelte Synthese zielen darauf ab, ausreichend Material für die Untersuchung der biologischen Aktivität bereitzustellen und so zur Entwicklung von neuen Leitstrukturen für die Behandlung von Krankheiten beizutragen. Darüber hinaus wird die synthetische Plattform dazu genutzt, neuartige Derivate des Kohlenwasserstoffes Ufolan zu synthetisieren. Ufolan ist eine rein synthetische Verbindung, welche als Raketentreibstoff untersucht wurde und mehrere Isomere besitzt. Chemiker konnten bisher nur drei Ufolane herstellen. Die Implementierung der [3+2]-Cycloaddition von Thiocarbonyl Yliden wird erstmals eine synthetischen Zugang zu vier Isomeren in enantiomerenreiner Form ermöglichen und stellt einen signifikanten Durchbruch auf diesem Forschungsgebiet dar.

Dieses Projekt untersuchte die Verwendung von schwefelhaltigen zwitterionischen Molekülen, sogenannte Thiocarbonylylide, für die Synthese heterozyklischer Bausteine. Unsere Untersuchungen zeigten, dass Thiocarbonylylide bei hohem Druck (5 kbar) effizient mit einer Vielzahl von Doppelbindungen über eine [3+2]-Cycloaddition reagieren. Dabei werden schwefelhaltige fünfgliedrige Heterocyclen erhalten. Die Untersuchung verschiedener Postfunktionalisierungen über klassische Entschwefelungsreaktionen hinaus offenbarte das Potenzial dieser Bausteine auf dem Weg zu Arzneimitteln wie dem Antipsychotikum Tenilapin, polyfunktionalisierten Dienen und synthetisch anspruchsvollen quartären Kohlenstoffzentren, die Teil zahlreicher bioaktiver Moleküle sind. Eine breite Anwendung dieser Methode zur Synthese bioaktiver Moleküle war bisher aufgrund der geringen Reaktivität vieler Doppelbindungen nicht möglich. In weiterer Folge wurde eine Bibliothek von schwefelhaltigen fünfgliedrigen Heterocyclen erstellt und diese für den Aufbau der fünfgliedrigen sauerstoff- bzw. stickstoffhaltigen Heterocyclen Furan bzw. Pyrrol genutzt. Die Methode zeichnet sich durch leicht verfügbare Chemikalien und kurzen Reaktionszeiten aus, kann bereits bei Umgebungstemperaturen durchgeführt werden, läuft unter milden Reaktionsbedingungen ab und verwendet ein kostengünstiges Oxidationsmittel, das einfach rezykliert werden kann. Der Reaktionsmechanismus hinter dieser Methode wurde mit experimentellen und rechnerischen Methoden im Detail untersucht. Dabei wurde ein neuartiger Schlüsselschritt entdeckt. Die Umsetzung unseres Konzepts ermöglichte nicht nur den Zugang zu hochsubstituierten Heterocyclen, sondern erlaubte auch die Herstellung von im Labor bisher nicht zugänglichen polycyclischen Naturstoffen (z.B. Pleurotine, Glaukonsäure). Die Realisierung der ersten chemischen Synthesen dieser Naturstoffe ebnet den Weg für ein umfassendes Bioaktivitäts-Screening mit dem Ziel, neue Leitverbindungen für die Behandlung menschlicher Krankheiten zu entdecken. Die Ergebnisse dieses Projekts dienen auch als Inspiration für die Weiterentwicklung von Hochdruck-Batchverfahren (bis zu 14 kbar) hin zu Durchfluss-Systemen. Letztere sollten eine breite Anwendbarkeit in verschiedenen Disziplinen ermöglichen.