Therapieresistenz des Melanoms durch Modulation des Tumorstromas durch B Zellen

Wie andere Tumore besteht das Melanom nicht nur aus den eigentlichen Krebszellen, sondern aus einer Reihe weiterer Zelltypen in unmittelbarer Umgebung, dem sogenannten Tumor-Stroma. Das sind oft Immun-Zellen, die bei Eintritt in das Tumor-Stroma von den Tumorzellen umgepolt werden und nun anfangen, das Wachstum des Tumors zu unterstützen. Einer dieser Zelltypen ist der sogenannte tumor-assoziierte B-Lymphozyt (TAB), über dessen neue Funktion nur wenig bekannt ist. Unsere Arbeitsgruppe konnte nun einen Weg der Interaktion von TAB mit Tumorzellen entschlüsseln, der zur Entwicklung einer Resistenz der Tumorzellen gegen moderne zielgerichtete Therapien führt. Weiterhin konnten wir beobachten, dass eine gegen TAB gerichtete Therapie sogar Aktivität zeigen kann bei Melanompatienten im Endstadium, die eine Resistenz gegen diese modernen zielgerichteten Therapien entwickelt hatten. Die Zellen des Tumor-Stromas interagieren nicht nur direkt mit den Tumorzellen, sondern kommunizieren auch untereinander. Unsere Hypothese ist nun, dass TAB nicht nur direkt, sondern auch indirekt über die Interaktion mit anderen Zelltypen des Tumor-Stromas Therapieresistenz von Tumorzellen induzieren können. Mit Kenntnis dieser indirekten Wirkungsmechanismen könnte man die Wirkung aktueller Therapien verbessern bzw. neue zusätzliche Therapieansätze entwickeln. Mit modernsten Methoden der Genom- und Proteomforschung, der Bioinformatik und systembiologischen mathematischen Algorithmen wollen wir nun aus Gewebeproben von Melanomen mit Therapieresistenz eine Landkarte der Interaktion von TAB mit anderen Zelltypen erstellen. Diese Landkarte soll dann validiert werden über funktionelle Untersuchungen in modernen 3D-Zellkulturmodellen, die den Tumor, das Tumor-Stroma und das vom Melanom am häufigsten betroffene Organ, nämlich die Haut, in der Zellkulturschale nachbilden. Wir erwarten durch dieses Vorgehen neue erweiterte Einblicke in das hochkomplexe interaktive Kommunikations-Netzwerk von Tumorzellen und Tumor-Stroma, die wichtige Informationen für die Entwicklung von neuen Therapieansätzen mit Hilfe der maßgeschneiderten Präzisionsmedizin liefern. Dieser komplexe Ansatz benötigt die Anwendung systembiologischer mathematischer Algorithmen genauso wie neueste Technologien der Proteom- und Genom-Analysen sowie zur Medikamententestung. Deshalb hat sich eine Gruppe von hochspezialisierten und erfahrenen Wissenschaftlern zusammengefunden, die ihre spezifische Expertise in Bioinformatik und systembiologischen Analysen (Johannes Griss, Med. Univ. Wien; Jörg Menche, CeMM, Wien); Proteomtechnologie (Markus Hartl, Univ. Wien); Genomik (Christoph Bock, CeMM) und in Melanom- Immunologie und Zellbiologie sowie Medikamententestung und Zellkulturmodellen in 3D (Stephan N. Wagner, Med. Univ. Wien, Meenhard Herlyn, Wistar Inst., Philadelphia) in dieses Projekt einbringen werden.

B Zellen können in Tumoren sowohl Tumor-fördernde als auch -unterdrückende Effekte auslösen. Das geschieht in einem komplexen Netzwerk direkter Interaktionen von Tumorzellen mit B Zellen und durch indirekte Effekte durch Interaktion von B Zellen mit weiteren Zelltypen in der Mikroumgebung der Tumorzellen, dem sogenannten Tumor-Mikromilieu. In diesem Projekt haben wir mit einer Vielzahl von Wissenschaftlern mithilfe modernster Methoden der Immunologie, Molekularbiologie und Proteomik daran gearbeitet, diese komplexen Interaktionen zu identifizieren und näher zu beschreiben, um so neue Wege zur Verbesserung aktueller Immuntherapien zu finden. In einer ersten Analyse der Interaktion von Tumorzellen, in diesem Fall humanen Melanomzellen, mit B Zellen zeigten wir als Erste, dass Melanomzellen den Erscheinungstyp und die Funktion von B Zellen so verändern, dass diese Tumor-bekämpfende Immunzellen, nämlich T Zellen, anlocken und aktivieren können. So kann die Präsenz von B Zellen in Melanomen nicht nur zu einer Verstärkung der Wirkung von aktuellen Immuntherapien führen, sondern auch das Ansprechen auf diese Therapien vorhersagen. B Zellen werden in reifen lymphatischen Strukturen gebildet. Das geschieht entweder direkt vor Ort im Tumor oder im benachbarten Lymphknotengewebe, von wo die B Zellen in den Tumor einwandern können. Unsere Daten weisen darauf hin, dass die meisten lymphatischen Strukturen im Melanom im Gegensatz zu denen in Lymphknotengewebe nicht vollständig ausgereift sind. So sollten zukünftige Ansätze zur Verbesserung von Immuntherapien die vollständige Ausreifung von lymphatischen Strukturen in Tumoren einbeziehen. Diese Arbeiten konnten wir in von Experten begutachteten Publikationen in renommierten Fachzeitschriften hochrangig veröffentlichen. Im Augenblick analysieren wir die Interaktionen von B Zellen mit weiteren Zelltypen aus dem Mikromilieu von Melanomen. Unsere Arbeiten weisen auf eine bedeutsame Veränderung des Erscheinungstyps und der Funktion einzelner Zelltypen hin, die ebenfalls für die Verbesserung von Immuntherapien von großer Bedeutung sein können. Wir werden diese Ergebnisse in näherer Zukunft in zwei weiteren Manuskripten zusammenfassen.