Mechanismen von IL-2 induzierter Transplantations

Die Organtransplantation ist zur Therapie der Wahl und gleichzeitig einzigen kurativen Option bei chronischemOrganversagen geworden. GroßeFortschritte in der pharmakologischen Immunsuppression sowie der chirurgischen Operationstechniken in den letzten Jahrzehnten hat zu exzellenten Kurzzeit Überlebensraten in Nieren-, Herz-, Leber- und Lungentransplantat Empfängern geführt. Trotzdem ist eine Verschlechterung der Organfunktion mit anschließendem Organverlust ein häufiges Problem in der Klinik, des Weiteren führen die Nebenwirkungen der immunsuppressiven Medikamente zu einer Einschränkung der Lebensqualität sowie gesteigerter Morbidität und Mortalität. Die Induktion von immunologischer (spender-spezifischer) Toleranz würde nicht nur die Abstoßung verhindern, sondern auch die chronische immunsuppressive Therapie überflüssig machen. Ein sehr vielversprechender Ansatz zur Toleranzinduktion ist die Nutzung von sogenannten Regulatorischen T-Zellen (Tregs), die eine kritische Rolle in der Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz spielen und sehr potent in der Verhinderung von Abstoßungsreaktionen sind. Zelltherapie mit diesen Zellen hat bereits größtes Potential in Tiermodellen gezeigt und erste klinische Studien wurden bereits gestartet, dennoch sind noch viele Fragen in Bezug auf Dosierung, Herkunft der Zellen und Kombinationstherapie offen. Es konnte gezeigt werden, dass Spezielle Zytokin/Antikörper Komplexe (IL-2-Komplexe) benutzt werden können um unterschiedliche Zelltypen zu modulieren und somit den Nutzen der Tregs - ohne die Risiken einer Zelltherapie - zu maximieren. Im Vorgängerprojekt konnten wir bereits zeigen, dass durch die Verabreichung dieser IL-2-Komplexe eine selektive Vermehrung von Tregs zu einem Transplantatüberleben ohne chronische Immunsuppression führt. Wir konnten des Weiteren zeigen, dass eine Kombination mit Rapamycin und entzündungshemmender anti-IL6 Therapie zu einer signifikanten Verlängerung von Hauttransplantaten führt. In diesem Projekt versuchen wir nun ein optimales Behandlungsregime in einem klinisch relevanten Modell zur Haut und Herztransplantation zu entwickeln. Von speziellem Interesse für uns sind dabei die Rolle der Tregs in der akuten sowie chronischen Phase der Abstoßung und die Interaktion von Tregs mit Effektorzellen im Erkennen von Fremdantigenen. Wir erwarten, dass durch diese Experimente Mechanismen der peripheren Toleranz entschlüsselt werden können und wir dadurch ein besseres Verständnis für die verantwortlichen Mechanismen der chronischen Abstoßung erreichen. Das wäre ein wichtiger Fortschritt in diesem Forschungszweig um ein effizientes Langzeitüberleben der Transplantate in der Klinik zu ermöglichen.

Die Organtransplantation ist zur Therapie der Wahl und gleichzeitig einzigen kurativen Option bei chronischem Organversagen geworden. Große Fortschritte in der pharmakologischen Immunsuppression sowie bei chirurgischen Operationstechniken in den letzten Jahrzehnten hat zu exzellenten Kurzzeit-Überlebensraten in Nieren-, Herz-, Leber- und Lungentransplantat Empfänger:innen geführt. Trotzdem ist eine Verschlechterung der Organfunktion mit anschließendem Organverlust ein häufiges Problem in der Klinik. Des Weiteren führen die Nebenwirkungen der immunsuppressiven Medikamente zu einer Einschränkung der Lebensqualität sowie gesteigerter Morbidität und Mortalität. Die Induktion von immunologischer (spender-spezifischer) Toleranz würde nicht nur die Abstoßung verhindern, sondern auch die lebenslange immunsuppressive Therapie reduzieren oder sogar überflüssig machen. Ein sehr vielversprechender Ansatz zur Toleranzinduktion ist die Nutzung von sogenannten Regulatorischen T-Zellen, die eine kritische Rolle in der Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz spielen und sehr potent in der Verhinderung von Abstoßungsreaktionen sind. Zelltherapie mit diesen Zellen hat bereits größtes Potential in Tiermodellen gezeigt und erste klinische Studien wurden bereits gestartet. Dennoch sind noch viele Fragen in Bezug auf Dosierung, Herkunft der Zellen und Kombinationstherapie offen. Es konnte gezeigt werden, dass spezielle Zytokin/Antikörper Komplexe (IL-2-Komplexe) benutzt werden können um unterschiedliche Zelltypen im Patienten zu modulieren und somit den Nutzen der regulatorischen Zellen - ohne die Risiken einer Zelltherapie - zu maximieren. Im Vorgängerprojekt konnten wir bereits zeigen, dass durch die Verabreichung dieser IL-2-Komplexe eine selektive Vermehrung von regulatorischen Zellen erreicht wird, die in Kombination mit einer zeitlich beschränkten und geringen Immunsuppression und kurzzeitiger entzündungshemmender anti-IL-6 Therapie zu einem verlängertem Transplantatüberleben ohne chronische Immunsuppression führt. In diesem Projekt konnten wir zeigen, dass diese neuartige Therapie nicht nur die akute Abstoßung verhindert, sondern auch die Bildung von Spender-spezifischen Antikörpern verhindert. Diese Spender-spezifischen Antikörper sind hauptverantwortlich für chronische Abstoßung und Transplantatverlust im klinischen Alltag. Zudem gibt es hier momentan keine effektive Therapie. Wir konnten die Mechanismen hinter diesem Phänomen aufklären und haben dadurch ein besseres Verständnis für die verantwortlichen Mechanismen der chronischen Abstoßung einwickelt. Wir denken, dass die Ergebnisse dieses Projekts ein wichtiger Fortschritt in diesem Forschungszweig sind, um ein effizientes Langzeitüberleben der Transplantate in der Klinik zu ermöglichen. Weiters hoffen wir durch Kombination dieser neuartigen Therapie mit personalisierten und reduzierten immunsuppressiven Behandlungen auch die Lebensqualität der Transplantpatient:innen zu verbessern.