MuSK Phosphorylierung und deren Rolle an der neuromuskulären Synapse

Die neuromuskuläre Synapse ist die spezialisierte Verbindungsstelle zwischen einem Motorneuron und einer Muskelfaser. Diese essentiellen Synapsen regulieren jede Art der Bewegung inklusive Atmung innerhalb eines Organismus. Sobald Motorneurone mit Muskelfasern interagieren, findet ein Austausch von Signalen zwischen Muskel und Nerv statt und die Bildung einer neuromuskulären Synapse wird initiiert. Eines der zentralen Ereignisse ist die lokale Anreicherung von Neurotransmitterrezeptoren auf der postsynaptischen Zelloberfläche des Muskel. Vom Nerv ausgeschüttete Neurotransmittermoleküle werden von den Rezeptoren erkannt und gebunden. Dadurch wird eine Signalweiterleitung an den Muskel ermöglicht und eine Kontraktion des Skelettmuskel induziert. An der Muskelmembran kontrolliert eine Kinase, genannt MuSK, die Signaltransduktionswege, die für die Entstehung der neuromuskulären Synapse wichtig sind. MuSK Enzymaktivität spielt dabei eine kritische Rolle und Mutationen in MuSK, die die Aktivität verändern, führen zu einer Form von neuromuskulären Erkrankung, genannt kongenitales Myasthenie-Syndrom. Die Aktivität und Funktion von der MuSK Kinase wird durch Phosphorylierung reguliert. Proteinphosphorylierung hat daher einen direkten Effekt auf die Entstehung der neuromuskulären Synapse. Wir konnten in früheren Studien eine bisher unbekannte Phosphorylierung auf Serin nachweisen. Innerhalb dieses Projektes möchte ich nun untersuchen, wie Serinphosphorylierung die Aktivität der MuSK Kinase beeinflusst und damit die Entstehung der neuromuskulären Synapse. Ich erwarte dadurch neue Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen, die zur Bildung einer funktionellen neuromuskuläre Synapse führen und hoffe, zu einem besseren Verständnis von kongenitalen Myasthenie-Syndrom bei zu tragen.

Die neuromuskuläre Synapse ist die spezialisierte Verbindungsstelle zwischen einem Motorneuron und einer Muskelfaser. Diese essentiellen Synapsen regulieren jede Art der Bewegung inklusive Atmung innerhalb eines Organismus. Sobald Motorneurone mit Muskelfasern interagieren, findet ein Austausch von Signalen zwischen Muskel und Nerv statt und die Bildung einer neuromuskulären Synapse wird initiiert. Eines der zentralen Ereignisse ist die lokale Anreicherung von Neurotransmitterrezeptoren auf der postsynaptischen Zelloberfläche des Muskels. Vom Nerv ausgeschüttete Neurotransmittermoleküle werden von den Rezeptoren erkannt und gebunden. Dadurch wird eine Signalweiterleitung an den Muskel ermöglicht und eine Kontraktion des Skelettmuskels induziert. An der Muskelmembran kontrolliert eine Proteinkinase, genannt MuSK, die Signalwege, die für die Entstehung der neuromuskulären Synapse wichtig sind. MuSK Enzymaktivität spielt dabei eine kritische Rolle und Mutationen in MuSK, die die Aktivität verändern, führen zu einer Form von neuromuskulären Erkrankung, genannt kongenitale Myasthenie. Die Aktivität und Funktion von der MuSK Kinase wird durch Phosphorylierung reguliert. Proteinphosphorylierung hat daher einen direkten Effekt auf die Entstehung der neuromuskulären Synapse. Wir konnten eine bisher unbekannte Phosphorylierung auf Serin S751 nachweisen. Innerhalb dieses Projektes haben wir gezeigt, dass die Calcium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase 2b (CamK2b) die Serin-Phosphorylierung in MuSK durchführt. Doch CamK2b kann durch andere Kinasen ersetzt werden, da in Muskelzellen und in Mausmodellen, die keine CamK2b produzieren, MuSK-Phosphorylierung unverändert war. Weiters konnten wir im Mausmodell zeigen, dass MuSK mit phosphomimetischer Substitution am Serin S751 die Bildung von vergrößerten neuromuskulären Synapsen verursacht, jedoch keinen Einfluß auf die motorischen Fähigkeiten hat. Weitere Untersuchungen konzentrieren sich auf die Rolle von MuSK Serin-Phosphorylierung während des Alterungsprozesses und dessen Effekt auf die Muskelfunktion. Ich erwarte dadurch neue Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen, die die Funktion der neuromuskulären Synapse beeinflussen und hoffe, zu einem besseren Verständnis von kongenitaler Myasthenie beizutragen.