Multimodale metabolische Therapie beim Neuroblastom

Das Neuroblastom ist ein Tumor des sympathischen Nervensystems, welcher vor allem im frühen Kindesalter auftritt. Trotz intensiver multimodaler Therapien haben Hochrisikopatienten eine schlechte Prognose. Wie die meisten soliden Tumore sind auch Neuroblastome durch eine erhöhte Abhängigkeit von Glukose und einer Erniedrigung der Atmung durch den mitochondrialen Energiestoffwechsel gekennzeichnet. Durch eine ketogene Diät, welche zu mindestens 2 Gewichtteilen aus Fett und dem restlichen Teil aus Protein und Kohlenhydraten besteht, kann der Blutzuckerspiegel signifikant gesenkt werden. Die Reduktion der durch die Nahrung zugeführten Glucose, in Ergänzung zur jeweiligen onkologischen Therapie, kann daher für Patienten eine unterstützende Maßnahme bei der klassischen Behandlung darstellen. Kürzlich konnten Wissenschaftler der Universitätsklinik für Kinder-und Jugendheilkunde der Paracelsus Medizinischen Universität in Salzburg in Mäusen zeigen, dass eine ketogene Diät das Wachstum von Neuroblastomen verlangsamt und den Effekt einer klassischen Chemotherapie signifikant verstärkt. Die Kombination einer ketogenen Diät mit Fasten konnte den Effekt noch steigern. Jedoch ist eine Kalorienrestriktion vor allem in Patienten mit geringen Körpergewicht nicht möglich und daher müssen andere Strategien getestet werden, welche neben der ketogenen Diät gezielt den Stoffwechsel der Tumoren beeinflussen. Eine Reihe von Arbeiten hat gezeigt, dass das Antidiabetikum Metformin über die Inhibition des mitochondrialen Energiestoffwechsels und einige Antibiotika über die Reduktion der Menge der Mitochondrien das Tumorwachstum blockieren können. Daher ist das Ziel des vorliegenden Projektes mit einer Kombinationstherapie, bestehend aus ketogener Diät sowie Metformin und/oder einem Antibiotikum, die Effektivität einer Chemotherapie in Neuroblastom zu steigern. Durch die Kombinationstherapie sollen normale Tumorzellen sowie Tumorstammzellen gezielt angegriffen werden. Die Kombinationstherapie wird an verschiedenen Mausmodellen des Neuroblastoms getestet. Obwohl die Therapieansätze, welche den speziellen Stoffwechsel der Tumore zum Ziel haben in den letzten Jahren eine exponentielle Steigerung zeigen, wurde bisher nicht versucht den Tumormetabolismus gleichzeitig an verschiedenen Stellen anzugreifen. Die vorgeschlagenen präklinischen Studien sollen die Basis für die Initiation klinischer Studien darstellen. Bei den in der Medizin häufig eingesetzten Medikamenten Metformin und verschiedenste Typen von Antibiotika sind Verträglichkeit und Medikamenteninteraktion meist bereits bekannt und daher können diese Medikament schneller für eine neue Indikation zugelassen werden. Die Kombinationstherapie hat das Ziel zu einer Verbesserung der Überlebenschancen bei gleichzeitiger Geringhaltung therapiebedingter Spätfolgen beizutragen, indem durch den neuen innovativen Ansatz eventuell die Therapiezeit reduziert werden kann.

Das Neuroblastom ist ein Tumor des sympathischen Nervensystems, welcher vor allem im frühen Kindesalter auftritt. Trotz intensiver multimodaler Therapien haben Hochrisikopatienten eine schlechte Prognose. Fast die Hälfte dieser Patienten weist mehrere Kopien eines Gens namens MYCN auf. Dieses Gen ist einer der bekanntesten Marker für eine schlechte Prognose beim Neuroblastom. Leider gibt es immer noch keine therapeutischen Ansätze, welche auf MYCN abzielen. Wie die meisten soliden Tumore sind auch Neuroblastome durch eine massive erhöhte Abhängigkeit von Glukose und einer Erniedrigung der Atmung (oxidativer Stoffwechsel in den Mitochondrien) gekennzeichnet. MYCN ist in der Lage, beim Neuroblastom sowohl den Glukose- als auch den oxidativen Stoffwechsel zu steigern. Aus diesem Grund könnte die gezielte Beeinflussung der durch MYCN hervorgerufenen metabolischen Schwachstellen einen innovativen und unerforschten Ansatz zur Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastomen darstellen. Metformin, ein gängiges Antidiabetikum, und bestimmte Antibiotika sollen Komponenten der Zellatmung hemmen. Präklinische Studien haben gezeigt, dass eine ketogene Diät mit niedrigem Kohlenhydrat- und hohem Fettgehalt eine tumorhemmende Wirkung hat, insbesondere in Kombination mit einer herkömmlichen Chemotherapie. Das Hauptziel der vorliegenden Studie bestand daher darin, zu untersuchen, ob Metformin oder bestimmte Antibiotika die Wirkung einer ketogenen Diät in Kombination mit einer niedrig dosierten Chemotherapie in Hochrisiko-Neuroblastom-Mausmodellen verstärken könnten. Außerdem wollten wir aufklären, welche Mechanismen für die Anti-Tumor-Wirkung der in dem Projekt verwendeten multimodalen Therapien vermitteln. Zuerst konnten wir zeigen, dass Metformin auch in Neuroblastomzellen die Atmung verringert und wie bestimmte Antibiotika das Wachstum der Tumorzellen in Zellkulturen dosisabhängig reduziert. In vivo, stellten wir jedoch fest, dass das Antibiotikum Tigecyclin in einer therapeutisch relevanten Dosis eine erhebliche Lebertoxizität verursachte. Dagegen wurde Metformin gut vertragen - auch in Kombination mit ketogener Diät und Chemotherapie. Außerdem verringerte die multimodale Therapie mit ketogener Diät, Metformin und niedrig dosierter Chemotherapie das Tumorwachstum und erhöhte die Überlebensrate von Mäusen mit Neuroblastom. Die Kombinationstherapie erhöhte die Expression von Genen, die am Fettsäureabbau beteiligt sind, und unterdrückte ein Enzym der Fettsäuresynthese. Diese Störung des Stoffwechsels könnte zu Redox-Stress in den Neuroblastomzellen führen und letztlich das Tumorwachstum verlangsamen. Somit eröffnet die multimodale Therapie neue therapeutische Ansätze, welche die Dosis der Standard-Chemotherapie reduzieren können, aber eine verbesserte Anti-Tumor-Wirkung zeigen. Außerdem scheint die ketogene Ernährung die Lebensqualität in einer Reihe von Krebspatienten zu verbessern. Die Verwendung einer ketogenen Diät und Metformin muss in künftigen klinischen Studien als adjuvante Therapie bei Krebspatienten getestet werden. Die mögliche Einführung in die medizinische Standardpraxis könnte dazu beitragen, die Zeit und Intensität der belastenden Therapie, die schweren Nebenwirkungen sowie den Krankenhausaufenthalt der Krebspatienten zu reduzieren.