Protektiver Nutzen von Anthocyanen während der Chemotherapie

Zu den fünf häufigsten krebsbedingten Todesursachen in westlichen Ländern zählt die am zweithäufigsten auftretende Krebsart, das kolorektale Karzinom. Ein Haupthindernis bei der Behandlung des Kolonkarzinoms mit dem Chemotherapeutikum Irinotecan, selbst in Kombination mit 5-Fluorouracil, sind schwere Durchfälle und Schädigungen des Darmepithels. Irinotecan wird als Pro-Pharmakon eingesetzt, aus dem durch Metabolisierung die wirksame hochtoxischeVerbindung SN-38 entsteht, die aber auch als mögliche Ursache für die schweren Durchfälle diskutiert wird. Anthocyane sind pflanzliche Farbpigmente, die in vielen Früchten und Gemüsesorten wie Heidelbeeren, Trauben oder Rotkohl vorkommen. Ihnen wird eine Vielzahl an gesundheitsfördernden Effekten zugeschrieben, insbesondere der Schutz vor Oxidantien, Toxinen und der Entstehung von Tumoren. Aufgrund dieser positiven Effekte gibt es eine Vielzahl an Anthocyan-haltigen Nahrungsergänzungsmitteln auf dem Markt, die einen Beitrag zur besseren Gesundheit versprechen. Es wurden bereits schützende Effekte eines Heidelbeerextrakts gegen die toxischen Nebenwirkungen von 5-Fluorouracil bei Mäusen beschrieben. Außerdem zeigten Untersuchungen in vitro, dass Anthocyanidine und anthocyanreiche Präparationen als Topoisomerasehemmstoffe wirken, und somit den Effekt eines Topoisomerasegifts beeinflussen können. Mit einer kürzlich durchgeführten in vivo Studie an Ratten konnte unsere Gruppe (Projektleiter: Prof. Dr. Doris Marko) zeigen, dass Anthocyane die DNA-schädigende Wirkung von Irinotecan im Kolon der Tiere unterdrücken können. Diese Ergebnisse führen zu der Frage, welchen Einfluss und Nutzen aber auch welches mögliche Risiko der Verzehr von anthocyanreichen Produkten während einer Chemotherapie haben kann. Der Antrag wird im Wesentlichen drei wichtige Fragen klären: 1) Kann der Verzehr von anthocyanreichen Beerenextrakten die Effizienz der Chemotherapie beeinträchtigen? 2) Kann durch den Verzehr von anthocyanreichen Produkten das Epithel des Magendarmtrakts während der Chemotherapie geschützt werden, ohne dadurch den Erfolg der Chemotherapie zu gefährden? 3) Hat der Verzehr von anthocyanreichen Beerenextrakten eine Wirkung auf das Darmmikrobiom und umgekehrt, und könnte somit zu den schützenden und/oder unerwünschten Effekten beitragen? Das Kernstück des Projekts bilden in vivo Studien mit tumortragenden Balb/c und Balb/c-SCID (murines Allograftmodell) Mäusen (Prof. Dr. Walter Berger). Da die Immunkompetenz einen großen Einfluss auf bestimmte Chemotherapeutika haben kann, streben wir einen Vergleich der Effekte in immunkompetenten und nicht-kompetenten Tieren an. Als erstes wird nach eingehender analytischer Profilerstellung (Anthocyane und entsprechende Metabolite) der im Hinblick auf DNA- und Zellprotektion wirksamste Beerenextrakt in vitro ermittelt. Mittels hochmoderner Methoden wird der Einfluss auf die DNA-Integrität, die Morphologie des Darmepithels, die Kinetik des Irinotecan-Abbaus, die Immunantwort und die Zusammensetzung der Darmmikrobiota untersucht. Durch die einzigartige Verknüpfung von Ernährung, Chemotherapie und Darmmikrobiom zielen wir auf ein besseres Verständnis der komplexen Vorgänge im Organismus bei der Antwort auf Chemotherapeutika.

Anthocyane sind rot bis blau-violette Farbstoffe, die natürlicherweise die Farbe einer Vielzahl pflanzlicher Lebensmittelmittel, wie beispielsweise unterschiedlicher Beeren, prägen. Berichte über mögliche positive Gesundheitseffekte haben zu großem Interesse an anthocyanreichen Zubereitungen und Nahrungsergänzungsmitteln geführt. Doch nicht jede Wirkqualität von Anthocyanen ist als durchweg unproblematisch anzusehen. In Zellkultursystemen konnten wir zeigen, dass Anthocyane in höheren Konzentrationen als Hemmstoffe von Topoisomerasen wirken können. Topoisomerasen sind Enzyme, die die Verdrillung der DNA regulieren und in schnell teilenden Zellen wie beispielsweise Tumorzellen, vermehrt benötigt werden. Die nachhaltige Hemmung der Topoisomerasen führt zu DNA Schäden und, bei intensiver Schädigung, auch zum Zelltod. Das macht man sich bei einer Reihe von Chemotherapeutika zu Nutze. Pharmazeutische Hemmstoffe von Topoisomerasen wie Irinotecan kommen u.a. bei der Behandlung von Kolontumoren zum Einsatz. In Zellkultur führt allerdings die gleichzeitige Gabe von Anthocyanen und Irinotecan zu einer Abschwächung der Wirkung des Chemotherapeutikums im Hinblick auf die Hemmung des Tumorzellwachstums. Dies hat die Frage aufgeworfen ob in vivo die Kombination von anthocyanreichen Zubereitungen mit dem Chemotherapeutikum einen Einfluss auf den Therapieerfolg hat. Hierzu wurden aus frischem Fruchtmaterial Extrakte aus Brombeere, Heidelbeere, schwarze Johannisbeere und Holunderbeere hergestellt. Diese Extrakte wurden hinsichtlich ihres Anthocyanprofils und der übrigen enthaltenen Polyphenole umfassend charakterisiert. In Zellkultur wurde die Wirkung dieser Extrakte in Kombination mit Irinotecan in unterschiedlichen Modellen intensiv untersucht. Auf der Basis der Zellkulturexperimente wurde Holunderbeerenextrakt für weiterführende Studien an tumortragenden Mäusen ausgewählt, um die Frage zu klären ob auch in vivo eine Wechselwirkung zwischen Lebensmittelinhaltsstoffen und Chemotherapeutikum zum Tragen kommt. Während einer Therapie mit Irinotecan wurde den Tieren per Schlundsonde Holunderbeerenextrakt verabreicht. Hierbei zeigte sich die besondere Stellung des Immunsystems. In Tieren mit einem intakten Immunsystem (Balb/c) war bei Kombination des Chemotherapeutikums mit dem Holunderbeerenextrakt eine Verminderung der Therapiewirkung zu beobachten. Im Gegensatz dazu zeigten immundefiziente Mäuse (SCID) eher eine Verstärkung des Therapieeffekts. Immundefiziente Mausmodelle werden eingesetzt, wenn beispielsweise humane Tumore in die Tiere implantiert werden sollen. In den letzten Jahren mehren sich die Befunde, dass das Immunsystem im Kampf gegen den Tumor eine wichtige Rolle spielt. Wir haben deshalb in dem Projekt bewusst ein Kolonkarzinom der Maus (CT26) statt eines humanen Tumors ausgewählt. Das hat es uns ermöglicht die Studie zur kombinatorischen Wirkung von anthocyanreichen Extrakten und Chemotherapie im Vergleich an immunkompetenten und immundefizienten Tieren durchzuführen. Hierbei hat das immunkompetente Mausmodell klar die größere Relevanz für den Menschen. Die Ergebnisse aus diesem Tierversuch zeigen, dass die orale Aufnahme von anthocyanreichen Extrakten, wie sie beispielsweise durch Nahrungsergänzungsmittel konsumiert werden können, den Therapieerfolg von Irinotecan bei der Behandlung von Kolontumoren vermindern kann. Es sollte deshalb unbedingt während der Chemotherapie vom Konsum entsprechender Nahrungsergänzungsmittel abgeraten werden.