Synthetische Glykolipide zur Erforschung von Sepsis

Als Antwort auf eine Infektion lösen die menschlichen Immunrezeptoren intrazelluläre entzündliche Signalkaskaden aus, die als Fieber, Rötung, Schmerzen und Schwellung zu erkennen sind und zur Beseitigung der Infektion beitragen. Wenn Bakterien den lokalisierten Bereich verlassen und in den Blutstrom eindringen (Bakteriämie), werden große Mengen an bakteriellem Endotoxin in den Kreislauf freigesetzt, was zu einer Überaktivierung mehrerer Entzündungswege und Entstehung eines Sepsis Syndroms führt. Die infektionsbedingte Fehlfunktion der Immunregulierung führt zum Verlust der Kontrolle über entzündliche Reaktionen. Somit entsteht ein lebensbedrohlicher Zustand - endotoxischer Schock oder Sepsis - mit einer außergewöhnlich hohen Mortalitätsrate von 50%. Sepsis betrifft nicht nur chronisch kranke Patienten, sondern auch junge und allgemein gesunde Menschen als Folge einer schweren primären oder sekundären bakteriellen Infektion, z.B. als Komplikation der saisonalen Grippe. Toll-like Rezeptor 4 (TLR4), aus den Immunzellen des Wirtes, leitet die unmittelbare Immunantwort zu Gramnegativem bakteriellem Endotoxin weiter und spielt dabei die zentrale Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten der Sepsis. Die Aktivierung von TLR4 steht im Zusammenhang mit der Aktivierung eines neu entdeckten Endotoxin Rezeptors, Caspase-4/11, der zum programmierten Zelltod führt und an der Entwicklung von Sepsis mitbeteiligt ist. Außerdem trägt die Aktivierung der Immunantwort durch TLR4 zur Pathogenese zahlreicher entzündlicher, autoimmuner und chronischer Erkrankungen wie Asthma, Arthritis und Krebs bei, was die Bedeutung des TLR4 als therapeutisches Ziel hervorhebt. Trotz hohen Einsatzes der Pharmaindustrie, Immunmodulatoren und Anti-Sepsis Medikamente zu entwickeln, wurde bisher kein wirkungsvolles therapeutisches Mittel gefunden. Sepsis gilt zunehmend als die Hauptursache der Mortalität durch Infektion und bleibt die häufigste Todesursache auf Intensivstationen. Im Hinblick auf die weltweit zunehmende Antibiotikaresistenz wird mit einem Anstieg der Häufigkeit von Sepsis gerechnet. Dies wird auch zu einer ansteigende finanziellen Belastung des Gesundheitswesen führen, was die Wichtigkeit der Erforschung neuer Strategien zur Behandlung und Prävention von Entzündungen und Sepsis betont. Das Ziel des Projektes ist die Entwicklung und Erforschung einer neuen Klasse von TLR4- und Caspase-4/11-spezifischen, Zucker-basierten Molekülen mit ausgeprägten entzündungshemmenden Eigenschaften. Die neue Generation innovativer Glykolipide wird entworfen, chemisch synthetisiert und biologisch bewertet. Die Zucker-basierten synthetischen Verbindungen sollen die Bindung des bakteriellen Endotoxins an Rezeptorproteine blockieren (Antagonisten). Die Koordination der Immunantwort auf eine Infektion durch gezielte Immunrezeptoren ist ein komplizierter Prozess, der ein exaktes Gleichgewicht der intrazellulären Signalwege erfordert. Durch die chemischen Modifikationen der Basis-Antagonisten Struktur werden Moleküle mit einzigartigen biologischen Eigenschaften - partielle Agonisten am TLR4 / caspase-4/11 - erschaffen. Ein partieller Agonist wird die Bindung des Endotoxins an das Rezeptorprotein blockieren und dadurch die Induktion von schädlichen entzündlichen Signalen verhindern. Gleichzeitig stellt die Exposition des TLR4 gegenüber einem partiellen Agonisten ein konstantes schwaches Niveau der Immunaktivierung sicher und verhindert auf diese Weise die durch Sepsis induzierte letale Immunsuppression. So eine Immunmodulation ist eine vielversprechende Strategie für die Therapie von akuten und chronisch entzündlichen Erkrankungen, wie Autoimmunkrankheiten und Krebs als auch Antibiotika-resistenten Infektionen. Das Projekt wird in enger Kooperation zwischen Chemikern (Department für Chemie, BOKU Wien), Immunologen sowie Molekularbiologen und Strukturbiologen (Kooperationspartner in Deutschland, Belgien, USA und China) durchgeführt. Die immun-biologischen Eigenschaften von synthetischen Glykolipiden werden in zahlreichen zellularen und in-vitro Tests untersucht. Das Forschungsprojekt wird zum Verständnis molekularer Mechanismen der Entzündung und Sepsis beitragen und zu Entwicklung von neuen, auf Zucker basierenden Immuntherapeutika zur Behandlung von Sepsis und Entzündliche Erkrankungen führen.