Kardiovaskuläre Bedeutung von TRPA1

Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie zum Beispiel Herzinfarkte, stellen in Industrieländern die häufigste Todesursache dar und können bei Überlebenden zu schweren Komplikationen wie Herzschwäche führen. Herzinfarkte beruhen auf einem Verschluss von Blutgefäßen, die den Herzmuskel mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen. Wird ein verschlossenes Gefäß rechtzeitig wiedereröffnet, kann Herzmuskelgewebe erhalten werden. Dadurch wird auch das Auftreten von akutem Herzversagen reduziert. Es hat sich jedoch herausgestellt, dass die Wiederdurchblutung an sich auch einen zusätzlichen Gewebsschaden hervorruft. Daher soll geklärt werden, wie die Zellschädigung im Rahmen der Wiederdurchblutung begrenzt werden kann. Wir stellen die Hypothese auf, dass ein und derselbe Kanal in der Zellmembran für die Erkennung des Schadens notwendig ist, aber auch zu einer weiteren Verschlimmerung beiträgt. Dieser Kanal, TRPA1 genannt, findet sich im Nervengewebe, aber auch in den Herzmuskelzellen, wo seine Bedeutung derzeit unklar ist. Der Kanal wird durch eine Vielzahl von Substanzen aktiviert, die während der Zeit ohne Blutversorgung und unmittelbar danach entstehen. Daher könnte TRPA1 der Nervenzellen ein wichtiger Sensor für einen Herzinfarkt sein und somit die Frage klären, wie das Warnsignal Schmerz während eines Herzinfarktes entsteht. Weiters gehen wird davon aus, dass die Aktivierung von TRPA1 auf Nervenzellen Schutzmechanismen in Gang setzt, die den Schaden des Herzmuskels minimieren. Die Aktivierung des Kanals auf Herzmuskelzellen lässt jedoch Kalzium in die Zellen einströmen, was den zugefügten Schaden noch weiter verschlimmern kann. Unter diesen Umständen wird erwartet, dass die Hemmung von TRPA1 in der akuten Situation den Schaden begrenzen kann. Deshalb untersucht dieses Projekt das Zusammenspiel zwischen TRPA1 Aktivierung auf Nervenzellen und Herzmuskelzellen während eines Herzinfarktes, da sich daraus neue Therapiemöglichkeiten ergeben könnten. Der Kanal kann jedoch auch durch vorherige Aktivierung in seiner Bedeutung reduziert werden, weshalb die Aktivierung des Kanals zur richtigen Zeit und am richtigen Ort auch eine nützliche Option sein könnte. In diesem Zusammenhang sollte eine vorgeplante Herzchirurgie in Betracht gezogen werden, bei der im Gegensatz zu unerwarteten Ereignissen eine solche Vorbehandlung verwendet werden könnte. Ein besonderer Schwerpunkt wird auf Diabetes gelegt, da bei dieser Erkrankung typischerweise das Nervensystem als auch der Herzmuskel geschädigt wird. Da wir kürzlich entdeckt haben, dass ein Stoffwechselprodukt, das bei DiabetikerInnen vermehrt anfällt, TRPA1 aktiviert, gehen wir davon aus, dass TRPA1 auch hier eine Rolle spielt, was therapeutisch ausgenutzt werden könnte. Zusammenfassend wird das Projekt die Rolle von TRPA1 bei akute verminderter Herzdurchblutung klären und mögliche therapeutische Anwendungen untersuchen, wobei es als attraktives Ziel für bei Erkrankungen des Herzens anzusehen ist.

Das gesamte Projekt hat sich zu vier abgeschlossenen Forschungslinien entwickelt, denen jeweils eine eigene Publikaton gewidmet ist: Publikation 1 untersuchte den TRPA1-Ionenkanal, von dem bekannt ist, dass er auf verschiedene Reize reagiert, in Herzzellen. TRPA1 ist in diesen Zellen in sehr geringen Mengen vorhanden, so dass seine funktionelle Rolle vernachlässigbar ist. Trotz früherer Studien, die eine gewisse Aktivität vermuten lassen, kommen die Autoren zu dem Schluss, dass TRPA1 das Verhalten der Herzzellen nicht wesentlich beeinflusst. Dies wurde durch verschiedene Techniken, einschließlich RNA-Analyse und Kalzium-Imaging, überprüft, um ihre Ergebnisse zu bestätigen. Insgesamt deutet die Studie darauf hin, dass TRPA1 in Herzzellen keine funktionelle Bedeutung hat, im Gegensatz zu seiner prominenteren Rolle in anderen Zelltypen wie sensorischen Neuronen. Publikation 2 untersuchte die Rolle des TRPA1-Ionenkanals bei Herzinfarkt, einer Erkrankung, bei der der Blutfluss zum Herzen blockiert ist. Obwohl die TRPA1-Aktivierung auf Neuronen das Überleben und die Schädigung von Herzzellen während dieses Ereignisses beeinflussen könnte, deuten die In-vivo-Experimente zur Messung der Herzschädigung und des Zellüberlebens nach Unterbrechung und Wiederherstellung des Blutflusses bestenfalls auf eine begrenzte Rolle der TRPA1-Aktivierung hin. Daher ist es fraglich, ob dies neue Behandlungsmöglichkeiten zum Schutz des Herzens bei Herzinfarkten oder zur Verbesserung der Genesung und zur Verringerung von Schäden am Herzgewebe bieten könnte. Publikation 3 wird die Fähigkeit untersucht, den TRPA1-Kanal im Gewebe nachzuweisen. Da alle öffentlich verfügbaren Antikörper fragwürdig sind, haben wir uns einer Technik namens RNAscope zugewandt, um die RNA von TRPA1 in bestimmten Zellen sichtbar zu machen. Dies wurde mit der Funktionellen Antwort verglichen, die durch die Kalzium-Bildgebung gemessen wurden. RNAscope zeigt eindeutig eine positive Korrelation mit der funktionellen Reaktion, allerdings ist die Assoziation nicht so hoch wie erwartet. Die Studie hilft bei der Entscheidung, welche Technik für weitere Untersuchungen verwendet werden sollte. Publikation 4 ist eine Studie über Ischämie-Reperfusions-Schäden, bei der ein neues Modell etabliert wurde. Darin wird gezeigt, dass Neuronen Faktoren in Flüssigkeit absondern, die auf Herzzellen übertragen werden können und diese schützen. Bei Ischämie erhöhte der konditionierte Überstand aus sensorischen Neuronen die Toleranz von Herzmuskelzellen gegenüber Ischämie und Reperfusion. Die schützende Wirkung hielt auch nach der Entfernung der extrazellulären Vesikel und der Exposition gegenüber Protease-Aktivität an. Diese Forschung wirft ein Licht auf mögliche Mechanismen zur Verbesserung der Überlebensfähigkeit von Herzzellen bei herzbedingtem Stress.