Kv7 Kanäle als Angriffspunkte für Paracetamol

Paracetamol (Acetaminophen, APAP) wird seit über 60 Jahren als Schmerzmittel eingesetzt und ist vermutlich das weltweit am häufigsten eingesetzte Medikament. Nichtsdestotrotz ist der zugrunde liegende Wirkmechanismus nicht bekannt, da die derzeitige Datenlage keine eindeutigen Schlüsse zulässt. In der jüngsten Vergangenheit wurden zwei neue Konzepte bezüglich dieses Wirkmechanismus entwickelt: 1) Nicht APAP selbst, sondern ein aktiver Metabolit, der in Säugetierorganismen entsteht, könnte den analgetischen Effekt vermitteln; 2) Die für die analgestische Wirkung relevanten Zielstrukturen könnten Ionenkanäle sein, welche für die Funktionen von Nervenzellen, die an der Schmerzwahrnehmung beteiligt sind, essentiell sind. Neuronen in der Schmerzbahn von Säugetieren nehmen schädliche Signale aus der Umwelt auf und wandeln diese in Aktionspotential um, welche dann an die für die Schmerzerfassung zuständigen Hirnareale weitergeleitet werden. Hierbei ist die koordinierte Aktivierung unterschiedlicher Ionenkanäle von wesentlicher Bedeutung. Es wurde gezeigt, dass Metaboliten von APAP an sogenannten transient receptor potenial channels, kurz TRP Kanälen, angreifen können. Eine andere Kanalfamilie, die für die Schmerzwahrnehmung essentiell ist, sind spannungsabhängige Kalium Kanäle. Innerhalb dieser Familie spielt die Unterform der KV7 Kanäle eine wesentliche Rolle in der Fortleitung von Schmerzsignalen. Zahlreiche Moleküle können an TRP und KV7 Kanälen analoge Effekte vermitteln, darunter auch H2S, ein aktiver Metabolit von derzeit in Entwicklung befindlichen Schmerzmitteln. Bis dato gibt es noch keine Hinweise auf eine Modulation von Kv7 Kanälen durch entweder APAP oder dessen Metaboliten. Unsere erste diesbezügliche Studie belegt, dass ein APAP Metabolit, nämlich N-Acetyl-p-benzoquinonimin (NAPQI), die Funktion von KV7 Kanälen verstärkt, wodurch die Weiterleitung von Aktionspotentialen in Schmerzfasern vermindert wird. Zukünftige Experimente im Rahmen dieses Forschungsprojektes sollen zeigen wie NAPQI KV7 Kanäle auf molekularer Ebene beeinflusst und ob dies zur schmerzlindernden Wirkung von APAP beiträgt. Außerdem werden die Effekte von NAPQI mit jenen von H2S verglichen. Dadurch wird dieses Projekt nicht nur helfen, das Rätsel um den Wirkmechanismus von Paracetamol zu lösen, sondern auch zum Verständnis der molekularen Mechanismen in Entwicklung befindlicher Schmerzmittel beitragen.

Paracetamol wird seit über 60 Jahren als Schmerzmittel eingesetzt und ist vermutlich das weltweit am häufigsten eingesetzte Medikament. Nichtsdestotrotz ist der zugrunde liegende Wirkmechanismus nicht bekannt, da die derzeitige Datenlage keine eindeutigen Schlüsse zulässt. In der jüngsten Vergangenheit wurden zwei neue Konzepte bezüglich dieses Wirkmechanismus entwickelt: 1) Nicht APAP selbst, sondern ein aktiver Metabolit, der in Säugetierorganismen entsteht, könnte den analgetischen Effekt vermitteln; 2) Die für die analgestische Wirkung relevanten Zielstrukturen könnten Ionenkanäle sein, welche für die Funktionen von Nervenzellen, die an der Schmerzwahrnehmung beteiligt sind, essentiell sind. Neuronen in der Schmerzbahn von Säugetieren nehmen schädliche Signale aus der Umwelt auf und wandeln diese in Aktionspotential um, welche dann an die für die Schmerzerfassung zuständigen Hirnareale weitergeleitet werden. Hierbei ist die koordinierte Aktivierung unterschiedlicher Ionenkanäle von wesentlicher Bedeutung. Es wurde gezeigt, dass Metaboliten von Paracetamol an sogenannten "transient receptor potenial channels", kurz TRP Kanälen, angreifen können. Eine andere Kanalfamilie, die für die Schmerzwahrnehmung essentiell ist, sind spannungsabhängige Kalium Kanäle. Innerhalb dieser Familie spielt die Unterform der KV7 Kanäle eine wesentliche Rolle in der Fortleitung von Schmerzsignalen. Zahlreiche Moleküle können an TRP und KV7 Kanälen analoge Effekte vermitteln, aber bis dato gab es noch keine Hinweise auf eine Modulation von Kv7 Kanälen durch entweder Paracetamol oder dessen Metaboliten. Im abgeschlossenen Projekt konnte gezeigt werden, dass Paracetamol mechanische Schmerzwahrnehmung im entzündeten Gewebe reduzieren kann. An diesem Effekt sind Kv7 Kanäle beteiligt. Zuvor wurde gezeigt, dass Paracetamol keinen Eigeneffekt auf Kv7 Kanäle hat, sondern nur das als toxischer Metabolit bekannte N-Acetyl-P-benzoquinonimin (NAPQI). Wir konnten nun zeigen, dass NAPQI einen Anstieg im Strom der Untereinheiten Kv7.2, Kv7.4 und Kv7.5 erzeugt. Im Heteromerpartner Kv7.3 konnte nur eine Linksverschiebung der Aktivierung beobachtet werden. Der Strom der Unterform, Kv7.1, die im Herzen vorkommt, wurde von NAPQI reduziert. NAPQI kann an eine Vielzahl an Cysteinresten innerhalb der Kanalproteine kovalent binden. Allerdings sind nur drei aneinander folgende Cysteine in der S2-S3 Linkerregion relevant für den Effekt, der an Kv7 Kanälen entsteht. In Neuronen konnte gezeigt werden, dass NAPQI die Calcium-vermittelte Hemmung von Kv7 Kanälen durch Entzündungsmediatoren verhindern kann und dass die PIP2 Abhängigkeit der Kanäle abnimmt.