Tsr4, das spezifische Chaperon des ribosomalen Proteins S2

Ribosomen sind zelluläre Nanomaschinen, die in der Zelle für die Herstellung aller Proteine verantwortlich sind. Jede Zelle enthält hunderttausende solcher Ribosomen.In unserer Forschungsgruppe untersuchen wir, wie die Ribosomen selbst hergestellt werden. Im ersten Schritt dieses Prozesses müssen die Einzelteile des Ribosoms, das sind ca. 80 ribosomale Proteine und vier ribosomale RNAs, hergestellt werden. Während die RNAs im Zellkern erzeugt werden, werden die ribosomalen Proteine im Zytoplasma produziert und müssen anschließend in den Zellkern transportiert werden. Dort können sie mit den ribosomalen RNAs zusammengefügt werden. In wachsenden Zellen müssen jede Minute unzählige neue ribosomale Proteine produziert und effizient in den Zellkern gebracht werden. Dies wird jedoch dadurch erschwert, dass ribosomale Proteine einige störende biochemische Eigenschaften haben. So besitzen sie einen sehr hohen Anteil an positiven Ladungen, welche begünstigen, dass die Proteine aggregieren und damit ihre Funktion verlieren. Es gibt allerdings andere Proteine, die als Schutzfaktoren fungieren, welche eine solche Aggregation verhindern können. Diese werden als spezifische Chaperone bezeichnet. Sie arbeiten als private Bodyguards, welche einzelne ribosomale Proteine schützen und auf dem Weg in den Zellkern begleiten. Das Ziel dieses Projektes ist es, herauszufinden, wie solche spezifischen Chaperone funktionieren. Exemplarisch wollen wir dafür ein bestimmtes Chaperon, Tsr4, genauer untersuchen. Wir haben vor kurzem entdeckt, dass Tsr4 ein Chaperon für das ribosomale Protein S2 ist. Tsr4 schützt S2 bereits sobald dieses synthetisiert wird. Die Zellen sind ohne Tsr4 nicht lebensfähig, die Funktion des Proteins ist also sehr wichtig. In diesem Projekt untersuchen wir, wie Tsr4 an S2 bindet und wie es das ribosomale Protein dadurch schützen kann. Außerdem werden wir untersuchen, wie Tsr4 und S2 gemeinsam in den Zellkern transportiert werden, und wie Tsr4 dabei hilft, S2 in neu entstehende Ribosomen einzubauen. Spezifische Chaperone für ribosomale Proteine sind eine bisher nur schlecht charakterisierte Proteingruppe. Aus diesem Grund erwarten wir von unserer Forschung wichtige neue Erkenntnisse über die Funktion dieser Proteingruppe. Dies ist wichtig um zu verstehen, auf welche Weise diese Proteine zur hohen Effizienz der Ribosomenbiogenese beitragen. Außerdem könnte unsere Forschung auch medizinisch relevant sein, immerhin ist bekannt, dass Mutationen in solchen Chaperonen in Zusammenhang mit der Knochenmarkskrankheit Diamond Blackfan Anämie stehen. Aus diesem Grund könnte unsere Forschung auch einen Beitrag zum Verständis der molekularen Ursache von Krankheiten leisten.

Wie Ribosomenbausteine sicher in den Zellkern gelangen Ribosomen sind winzige molekulare Maschinen in unseren Zellen, die für die Herstellung aller Proteine verantwortlich sind. Um diese wichtige Aufgabe zu erfüllen, besteht jede Zelle aus hunderttausenden Ribosomen. Jedes einzelne setzt sich aus vier Ribonukleinsäuren (rRNAs) und rund 80 verschiedenen ribosomalen Proteinen zusammen. Während die rRNAs im Zellkern entstehen, werden die ribosomalen Proteine im Zellplasma produziert. Anschließend müssen sie in den Zellkern transportiert werden, wo die Ribosomen zusammengesetzt werden. Dieser Transport ist jedoch nicht einfach: Ribosomale Proteine haben Eigenschaften, die dazu führen können, dass sie verklumpen oder falsch interagieren - ähnlich wie Puzzleteile, die schon vor dem richtigen Einsatz zusammenkleben. Um das zu verhindern, gibt es spezielle Begleitproteine, sogenannte Chaperone. Sie wirken wie persönliche Bodyguards, die einzelne ribosomale Proteine stabilisieren und sicher in den Zellkern begleiten. In unserem Projekt haben wir untersucht, wie das ribosomale Protein Rps2 diesen Weg in den Zellkern findet und welche Rolle dabei sein Chaperon Tsr4 spielt. Wir konnten zeigen, dass Rps2 vom Transportprotein Pse1 in den Zellkern gebracht wird. Pse1 erkennt und bindet zwei bestimmte Bereiche von Rps2 - einen in der Mitte und einen am Anfang des Proteins. Besonders spannend: Genau an diesem Anfang kann Rps2 in der Zelle chemisch verändert werden - durch eine sogenannte Methylierung. Diese Veränderung schwächt die Bindung von Pse1 an Rps2. Die Methylierung findet vor allem bei niedrigen Temperaturen statt, was möglicherweise dazu dient, die Produktion neuer Ribosomen bei Kälte zu verlangsamen. Interessanterweise bindet auch das Chaperon Tsr4 an denselben Anfangsbereich von Rps2. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Tsr4 und Pse1 um dieselbe Bindungsstelle konkurrieren - sie können also nicht gleichzeitig an Rps2 binden. Wir vermuten daher, dass Tsr4 das frisch produzierte Rps2 zuerst schützt und dann an Pse1 übergibt, das den weiteren Transport übernimmt. Die Methylierung könnte dabei wie ein Schalter wirken, der diese Übergabe reguliert. Diese neu entdeckten Mechanismen helfen der Zelle, effizient neue Ribosomen herzustellen. Ein besseres Verständnis dieser Prozesse kann auch dazu beitragen, Krankheiten besser zu verstehen, bei denen die Ribosomenproduktion gestört ist - wie bestimmte Blutbildstörungen oder Krebserkrankungen, bei denen die Ribosomenbildung überaktiv ist.