Molekulare Wirkmechanismen von mikroRNAs

Ein Meilenstein der Entschlüsselung des Genoms war die Erkenntnis, dass genetische Information, kodiert in der DNA, zuerst in das Botenmolekül mRNA, und anschließend in das Endprodukt Protein umgewandelt wird. Proteine setzen die in der DNA enthaltenen Befehle um, indem sie veranlassen dass sich eine Zelle teilt, Botenstoffe ausschüttet oder stirbt. Ob, wo und mit welcher Intensität dies geschieht wird von zelleigenen Regulationsmechanismen bestimmt. Einer dieser Mechanismen wird von einer weiteren Klasse von RNA Molekülen kontrolliert. MicroRNAs (miRNAs) sind sehr kurz (20 Nukleotide) und binden durch komplementäre Basenpaarung an ihre Ziel-mRNAs. Dabei wird die Umwandlung der genetischen Information in Proteine unterdrückt. Jede einzelne miRNA kann durch ihre Kürze hunderte verschiedener Ziel-mRNAs haben und eine mRNA kann durch viele miRNAs reguliert werden. Das erschwert die Vorhersage, welche miRNA-mRNA Wechselwirkungen wirklich stattfinden, wann sie das tun und ob Interaktionen von einzelnen miRNA-mRNA Tandems überhaupt Auswirkungen haben. Das genaue Verständnis dieser komplexen Wechselwirkungen stellt einen heiligen Gral in der RNA-Forschung dar. Dieses Problem steht im Mittelpunkt des gegenwärtigen Projektes und wird durch Verwendung einer Kombination von neuartigen Technologien und Modellen untersucht. Wir haben ein biologisches System entwickelt, in dem wir in beliebigen Zellen die Interaktion zwischen einer mRNA und einiger weniger miRNAs gezielt verhindern können. Dadurch soll ein zellulärer Selbstmordmechanismus, die Apoptose, ausgelöst werden. Apoptose ist essentiell für das Überleben eines Organismus. Apoptose formt Organe im Embryo, hält im Erwachsenen Organe konstant groß und sorgt für die Entfernung von defekten und entarteten Zellen um Krankheiten zu verhindern. Unsere ersten Analysen weisen darauf hin, dass die gezielte Blockierung der untersuchten miRNA-mRNA Wechselwirkungen Auswirkungen auf die Emryonalentwicklung, die Funktion des Immunsystems und die Entstehung von Tumoren hat. Das spricht gegen die gängige Theorie, dass einzelne miRNA-mRNA Interaktionen keine großen Auswirkungen haben, sondern nur durch die Kontrolle von komplexen Gennetzwerken agieren. Im Rahmen unseres Systems wollen wir lernen wann, wie und wo einzelne miRNA-mRNA Wechselwirkungen eine tragende Rolle für das Überleben von Zellen spielen. Unsere Ergebnisse werden Rückschlüsse auf generelle Regeln für miRNA- mRNA Interaktionen zulassen und neben ihrem allgemeinen wissenschaftlichen Beitrag auch zur Entwicklung neuer Strategien bei der Bekämpfung von Tumorerkrankungen beitragen.

Innerhalb von 24 Stunden sterben in einem erwachsenen menschlichen Körper mehr als 50 Milliarden Zellen. Dieser "zelluläre Selbstmord", auch Apoptose genannt, geschieht nicht zufällig, sondern wird von den Zellen selbst gesteuert. Defekte oder alte Zellen sterben durch Apoptose ab, ein Prozess, der unseren Körper gesund hält. Fehlerhafte Apoptose erhöht jedoch das Risiko Erkrankungen zu entwickeln. Unter anderem ist die Apoptose ein zentraler Prozess, um die Entartung von Zellen und die Entstehung von Krebs zu verhindern. Um voreilige Apoptose zu verhindern oder notwendige Apoptose zu erlauben müssen Menge und Aktivität zelltodauslösender Proteine in den jeweiligen Zellen genau reguliert werden. Eines der zentralen Proteine, die eine Selbstmordkaskade auslösen können, ist BIM. Wir und andere Forscher konnten in vorangehenden Arbeiten zeigen, dass Apoptose ausgelöst durch BIM eine wichtige Rolle für ein gesundes Immunsystem spielt. Zudem konnten wir zeigen, dass die BIM Menge in Immunzellen unter anderem durch eine bestimmte Gruppe kleiner Ribonukleinsäuremoleküle, den miR17-92 mikroRNAs, reguliert wird. Darauf aufbauend haben wir nun untersucht, ob die Regulation der BIM Menge durch die miR17-92 mikroRNAs die Entartung von Zellen des Immunsystems zu malignen Lymphomen fördert. Zu diesem Zweck haben wir Immunzellen mit normaler Regulation von BIM durch die miR17-92 mikroRNAs mit solchen verglichen, in denen die BIM Menge nicht mehr durch miR17-92 reduziert werden kann. Da uns besonders der Kontext der Tumorentstehung interessiert, haben wir alle diese Zellen zusätzlich so verändert, dass sie sich unkontrolliert teilen können. Im Rahmen dieses Projektes haben wir nun herausgefunden, dass das Blockieren der Bindung der miR17-92 mikroRNAs an BIM die Entartung dieser Immunzellen dauerhaft verhindert. Wir konnten auch zeigen, dass dieser Effekt durch einen vermehrten Zelltod der entartenden Immunzellen erzielt wird. Zudem haben wir experimentell festgestellt, dass maligne Tumorzellen für ihr Überleben von der Bindung der miR17-92 mikroRNAs an BIM abhängig sind. Ein Blockieren dieser Interaktion führt schnell zur Apoptose der Krebszellen. Über den Kontext von Krebserkrankungen hinausgehend scheint die Reduktion der BIM Menge durch die miR17-92 mikroRNAs ebenfalls eine positive Rolle im Überleben von antikörper-produzierenden Zellen nach Infektionen oder Impfungen zu spielen. Zusammengefasst rücken unsere Ergebnisse die Wechselwirkung zwischen den miR17-92 mikroRNAs und BIM als potenzielles therapeutisches Ziel bei Lymphomen ins Rampenlicht.