Toll-Like Rezeptor 3 mediiert die Aortenklappenverkalkung

Hintergrund: Die Aortenklappenstenose (AS) zählt zu den häufigsten erworbenen Klappenvitien. Fast 3% der über 75-jährigen und 10% der über 80-jährigen sind davon betroffen. Momentan exisitiert keine pharmakologische Therapie für diese endemische Erkrankung, betroffene Patienten müssen sich einer invasiven Herzoperation unterziehen. Bei der AS mutieren Klappenzellen zu Osteoblasten und beginnenaktiv Knochen zu produzieren. Dies führt zur progressiven Verkalkung der Aortenklappensegel. Genaue Mechanismen sind jedoch nach wie vor unverstanden. Ziele: Der Toll-Like Rezeptor 3 (TLR3) ist ein Rezeptor des angeborenen Immunsystems. Er wird durch virale RNA sowie körpereigene Nukleinsäuren, die von gestressten Zellen freigesetzt werden, aktiviert. Die Hypothese der vorliegenden Arbeit ist, dass die mechanische Belastung der Aortenklappe durch den Blutstrom zur Freisetzung von Nukleinsäuren und der anschließenden Aktivierung von TLR3 führt. Die daraus resultierende inflammatorische Reaktion hat zur Folge, dass Aortenklappenzellen zu Osteoblasten mutieren. Das Ziel des vorgelegten Projekts ist (a) die Rolle von TLR3 in der Enstehung der Aortenklappenstenose zu untersuchen und (b) TLR3 als mögliches pharmakologisches Angriffsziel zu evaluieren, um die Entstehung der Aortenklappenstenose zu verhindern. Methoden: In funktionellen Zellkulturassays mit Klappenzellen aus Patientenmaterial werden Zellen mit TLR3 Agonisten und Antagonisten behandelt. Die Zellen werden auf Kalkproduktion und kalzifizierende Genexpression untersucht. In einem speziellen Reaktor werden die Zellen mechanisch belastet und die Aktivierung von TLR3 untersucht. Die Morphologie und Funktion von Aortenklappen von Mäusen, denen der TLR3 fehlt, werden mittels Kleintierecho, microCT und histologischen Untersuchungen evaluiert. Innovation des Projekts: Momentan besteht keine therapeutische Option um die Entstehung einer Aortenklappenstenose zu verhindern. Betroffene Patienten müssen sich einer invasiven Herzoperation unterziehen. Im vorgelegten Projekt soll die Hypothese mittels (a) funktionellen in vitro Assays mit primären Aortenklappenzellen, (b) morphologischer und funktioneller Charakterisierung von Aortenklappen in einem Mausmodell und (c) Analyse von Patientenmaterial evaluiert werden. Erste Ergebnisse liefern deutliche Indizien dafür, dass der identifizierte Rezeptor die Entstehung der Aortenklappenstenose mediiert. Knock-out Tiere, denen der Rezeptor fehlt, entwickelten die Erkrankung nicht. Daher scheint der Rezeptor als pharmakologischer Angriffspunkt gut geeignet. Unser Ziel ist es nun, die genaue Rolle des Immunrezeptors bei der Entstehung der Erkrankung zu erforschen und zu untersuchen, ob eine pharmakologische Hemmung des Rezeptors tatsächlich eine Progression der Erkrankung verhindern könnte.Somit könnte erstmals die Entstehung einer Aortenklappenstenose verhindert und betroffenen Patienten eine invasive Herzoperation erspart werden.

Entzündungshemmung als Schlüssel zur Verhinderung der Herzklappenverkalkung: ein neuer Weg zur medikamentösen Therapie Die Verkalkung der Aortenklappe, auch bekannt als kalzifizierende Aortenklappenerkrankung (CAVD), zählt zu den häufigsten Herz-Kreislauf-Erkrankungen in alternden Gesellschaften. Trotz der wachsenden Bedeutung dieser Erkrankung gibt es bislang keine Medikamente, die den Krankheitsverlauf wirksam aufhalten oder verhindern können - derzeit bleibt nur der operative oder kathetergestützte Klappenersatz als Therapieoption. Unsere Forschung hat einen zentralen Mechanismus identifiziert, der zur Verkalkung der Herzklappe führt: Ein spezieller Immunrezeptor, der sogenannte Toll-like-Rezeptor 3 (TLR3), wird nicht nur bei Infektionen, sondern auch durch Stresssignale aus geschädigtem Herzgewebe aktiviert. Diese Aktivierung löst eine Entzündungsreaktion aus und führt dazu, dass sich bestimmte Zellen der Klappe in knochenähnliche Zellen umwandeln - ein zentraler Schritt in der Entstehung der Klappenverkalkung. Im Rahmen unseres Projekts konnten wir zeigen, dass eine gezielte Hemmung des TLR3-Signalwegs diesen schädlichen Prozess effektiv unterbrechen kann. Dazu testeten wir sowohl bereits zugelassene Medikamente als auch eine neuartige RNA-basierte Therapie, sogenannte Antisense-Oligonukleotide (ASOs), die gezielt das Protein IRF3, einen zentralen Schalter in diesem Signalweg, blockieren. Beide Ansätze zeigten eine deutliche Wirkung: Sowohl in Zellkulturen als auch im Mausmodell konnte die Verkalkung verhindert werden - und das ohne nennenswerte Nebenwirkungen. Diese Erkenntnisse eröffnen völlig neue therapeutische Möglichkeiten, um die Aortenklappenverkalkung medikamentös zu behandeln oder sogar zu verhindern. Darüber hinaus eignen sich die entwickelten Screening-Methoden auch zur Erforschung anderer entzündungsbedingter Erkrankungen, die mit ähnlichen Verkalkungsprozessen einhergehen. Diese Forschung wurde durch den Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF) ermöglicht und stellt einen wichtigen Beitrag Österreichs zur internationalen Suche nach nicht-invasiven Behandlungsmöglichkeiten von Herzklappenerkrankungen dar.