Neue bakterielle Metaboliten durch synthetische Biologie

Naturstoffe aus Bakterien stellen eine wichtige Quelle für die Auffindung neuer Arzneistoffe zur Behandlung vieler Krankheiten, einschliesslich Infektionskrankheiten und Krebs, dar. Allerdings kam es in den letzten Jahrzehnten beim Einsatz konventioneller Screening-Methoden zur Findung neuer bioaktiver bakterieller Produkte häufig zur Wiederentdeckung bereits bekannter Substanzen. Neue Entwicklungen auf den Gebieten der Genomik, Bio- und Chemoinformatik, Metabolic Engineering und der synthetischen Biologie eröffnen völlig neue Möglichkeiten in der Wirkstoffentdeckung. In den Genomen mancher Bakterien konnten hunderte Gene für die Biosynthese von Naturstoffen gefunden werden, die unter Laborbedingungen still sind, jedoch aktiviert werden und zur Bildung potentiell neuartiger bioaktiver Substanzen führen können. Die synthetische Biologie ist eine neue wissenschaftliche Disziplin, bei der ingenieur- wissenschaftliche Prinzipien zur de novo-Konstruktion biologischer Systeme und Organismen mit vorprogrammierten Eigenschaften zum Einsatz kommen. Im Rahmen des Projekts SynBioBac sollen stille bakterielle Biosynthesegene über die Anwendung von Prinzipien und Werkzeugen der synthetischen Biologie aktiviert werden. In weiterer Folge sollen neue Naturstoffe, die potentiell zu Arzneistoffen gegen Infektionskrankheiten oder Krebs entwickelt werden können, aufgereinigt und umfassend charakterisiert werden. Dementsprechend beinhalten die Ziele von SynBioBac auch die Klonierung ausgewählter Biosynthesegene, deren Modifikation, sowie die Entwicklung von Methoden zur Aktivierung dieser Gene als auch von Biosensoren zur Detektion der Bildung von Sekundärmetaboliten. Die modifizierten Gene sollen in gut charakterisierten bakteriellen Wirtsorganismen exprimiert werden, was eine effiziente Aufreinigung neuartiger Naturstoffe für die biologische Testung ermöglichen wird.

Naturstoffe bakteriellen Ursprungs stellen eine wichtige Quelle für die Wirkstoffforschung dar, allerdings werden viele der an der Biosynthese solcher Moleküle beteiligten Gene unter Laborbedingungen nicht exprimiert. Das Projekt SynBioBac wurde konzipiert, um mittels Werkzeugen und Ansätzen der synthetischen Biologie das Potential vieler Actinomyceten zur Bildung von Naturstoffen mit potentiellen medizinischen Anwendungen zu erschliessen. Die Ziele des Projekts umfassten die Klonierung ausgewählter biosynthetischer Gencluster und deren Manipulation, um ihre Expression zu aktivieren und so neue Naturstoffe zu produzieren. Zu diesem Zweck wurden mehrere solcher Gencluster kloniert und mittels eines CRISPR/Cas9-basierten Geneditierungssystems modifiziert. Die Einführung ursprünglicher oder veränderter Gencluster in heterologe bakterielle Wirte resultierte in der Bildung etlicher bekannter als auch bislang nicht beschriebener Naturstoffe. Eine der neuen Substanzen aus der Klasse der Meroterpenoide wies eine signifikante antibakterielle Aktivität bei fehlender Zytotoxizität auf und könnte eine Leitstruktur für die Entwicklung neuer Antibiotika werden. Weiters konnten im Rahmen des Projekts die bislang nicht bekannten Gene für die Biosynthese des gegen Mykobakterien wirksamen Antibiotikums Acidomycin identifiziert werden. Modifikationen eines dieser Gene führten zur Bildung neuer Acidomycin-Derivate, welche zur Entwicklung neuer Arzneistoffe gegen Tuberkulose führen könnten. Die Ergebnisse des Projekts bieten auch wichtige neue Einblicke in die Biosynthese von Naturstoffen, welche künftig zur Entwicklung neuer bioaktiver Moleküle in der Wirkstoffforschung genutzt werden können.