Multifunktionale Rolle des sensorischen Nervensystems

Akute und chronische Schmerzsyndrome betreffen etwa 20% der Weltbevölkerung, und stellen ein dringliches und kostenintensives Problem für die öffentliche Gesundheitsversorgung dar. Nicht zur Abhängigkeit führende Schmerzmedikamente sind nicht verfügbar, und durch das Verständnis der molekularen und zellulären Grundlagen verschiedener Schmerzsyndrome, können wir neue Ansatzpunkte für Therapien identifizieren. Hereditäre sensorische und autonome Neuropathie Typ IV (engl. Congenital Insensitivity to Pain with Anhidrosis, CIP/A) stellt eine Gruppe seltener vererbter Erkrankungen des peripheren Nervensystems dar, die durch Mutationen in mehreren für die sensorische Funktion von Neuronen essentiellen Genen verursacht werden. Das überwiegende klinische Erscheinungsbild von CIP/A ist das Fehlen des Schmerzempfindens. Darüber hinaus haben viele CIP/A-Erkrankungen wiederkehrende bakterielle Infektionen, häufige Knochenbrüche, orale Osteolyse und Osteomyelitis gemein, die lebensbedrohliche Komplikationen und häufige Krankenhausaufenthalte verusachen können. Bisher gibt es keine umfassende Studie, die alle der komplexen klinischen Manifestationen dieser Erkrankungsgruppe untersucht hat. Der aktuelle Wissensstand zu CIP/A-Erkrankungen ist in der Tat beschränkt auf Studien, die sich ausschließlich auf die Fehlfunktionen des Schmerzempfindens beschränken, und dabei die anderen klinischen Symptome Großteils als Nebeneffekte eines fehlenden protektiven Verhaltens außer Acht lassen. Das zentrale Prinzip dieses Projekts stützt sich auf die Tatsache, dass die meisten klinischen Manifestationeneinschließlichverändertes Schmerzempfinden,Immunabwehr und Knochenhomöostase von CIP/A-Syndromen, unabhängig von der ursächlichen Mutation, durch nicht-funktionale sensorische Neuronen verursacht werden. Um unsere Thesen zu testen, haben wir ein genetisch modifiziertes Tiermodell etabliert, das durch das Fehlen einen kürzlich entdeckten CIP/A-assoziierten Transkriptionsfaktors,PRDM12(PR-domain containingmember12) gekennzeichnet ist. Wir werden eine multidisziplinäre verhaltensbiologische und zelluläre Aufklärung der Entwicklung und Funktion der sensorischen Neurone hinsichtlich Schmerzempfinden, Immunabwehr gegen Pathogene und Knochenmetabolismus durchführen. Wir werden einen kompletten Überblick über die Entwicklungs- und Stimulus-spezifischen Transkriptome und Sekretome von sensorischen Neuronen erstellen, und so die molekularen Grundlagen aller komplexen klinischen Kennzeichen von CIP/A entschlüsseln. Außerdem werden wir die epigenetischen Mechanismen identifizieren, die essentiell für die Multifunktionalität von sensorischen Neuronen sind. Die Resultate dieses Projekts werden außer für die hier untersuchten seltenen Erkrankungen auch weiterreichenden Implikationen haben: die Identifikation neuer für das Schmerzempfinden verantwortlicher Gene können als therapeutische Ansatzpunkte für neue Behandlungsoptionen häufigerer schmerzbedingter Krankheitszustände dienen, und neuartige Einblicke in zuvor unerforschte Bereiche der Humanphysiologie liefern.

Hier haben wir die vielfältigen Funktionen einer Art von sensorischen Neuronen untersucht, die als Nozizeptoren bezeichnet werden und spezialisierte Zellen des peripheren Nervensystems sind. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass Nozizeptoren nicht nur verschiedene Schmerzreize erkennen, sondern auch die Immunreaktion auf bakterielle Infektionen und die Knochenhomöostase regulieren. Bei seltenen genetischen Störungen, die als Congenital Insensitivity to Pain with Anhidrosis (CIP/A) bezeichnet werden und durch Mutationen in mehreren Genen verursacht werden, die für die Funktion der sensorischen Neuronen entscheidend sind, leiden die Patienten nicht nur an der Unfähigkeit, verschiedene Schmerzreize zu erkennen, sondern es werden auch wiederkehrende bakterielle Infektionen, häufige Knochenbrüche, orale Osteolyse und Osteomyelitis diagnostiziert, was zu schweren lebensbedrohlichen Komplikationen und häufigen Krankenhausaufenthalten führt. All diese Symptome stehen im Zusammenhang mit fehlenden oder dysfunktionalen Nozizeptoren. Kürzlich haben wir und andere eine neue CIP/A-Erkrankung identifiziert, die durch eine schädliche Variante in einer Methyltransferase, PRDM12, verursacht wird und bei der die Patienten typische CIP/A-Symptome aufweisen. Um diese Erkrankung zu untersuchen und die Rolle der Nozizeptoren weiter zu charakterisieren, haben wir eine Reihe von genetischen Mausmodellen entwickelt. Unser Ziel war es, zu verstehen, wie gut die Mäuse die Symptome der Patienten rekapitulieren, die räumliche und zeitliche PRDM12-Aktivität zu erfassen und neue Gene zu identifizieren, die die Schmerzwahrnehmung stromabwärts von PRDM12 regulieren. Wir haben eine multidisziplinäre verhaltensbezogene und zelluläre Charakterisierung der Entwicklung und Funktion der sensorischen Neuronen durchgeführt, die mit der Nozizeption, der Immunantwort auf Krankheitserreger und dem Knochenumsatz zusammenhängt. Darüber hinaus haben wir einen vollständigen Überblick über die von PRDM12 regulierten Transkriptome der einzelnen Entwicklungsstadien erstellt. Darüber hinaus haben wir ein neues, dem PRDM12 nachgeschaltetes Gen, MEOX2, identifiziert, das in Nozizeptoren exprimiert wird und für die richtige Schmerzwahrnehmung erforderlich ist. Schließlich entdeckten wir auch eine neue schädliche Variante von PRDM12 in einer konsanguinen iranischen Familie, die zusätzlich zu den typischen CIP/A-Symptomen auch Autismus und geistige Behinderung aufweist, was den Phänotyp der Störung erweitert. Wir fanden heraus, dass PRDM12 für die Identität und Funktion von Nozizeptoren entscheidend ist. Darüber hinaus konnten wir ein Transkriptionsprogramm aufklären, das von PRDM12 reguliert wird und das sich bei jungen und reifen Tieren unterscheidet. Besonders wichtig ist, dass wir herausgefunden haben, dass PRM12 auch bei Erwachsenen aktiv ist, was die Grundlage für eine gezielte Beeinflussung der PRDM12-Aktivität zu therapeutischen Zwecken bildet. Man schätzt, dass mehr als 30 % der Weltbevölkerung an chronischen Schmerzsyndromen leiden, deren Ursache manchmal unbekannt ist. Dies stellt ein enormes und kostspieliges Problem für die öffentliche Gesundheitsversorgung dar. Dennoch fehlt es noch immer an nicht-gewohnheitsbildenden, nicht-opioidbasierten Schmerztherapeutika. Wenn wir jedoch die molekularen und zellulären Grundlagen verschiedener (seltener) Schmerzsyndrome verstehen, können wir neue und wirksame therapeutische Ziele für die Behandlung häufigerer Schmerzzustände entdecken und ein Licht auf die grundlegende menschliche Physiologie werfen, die bisher unerforscht war.