SATB2-Regulation der neuronalen Zellkernarchitektur

Lernen und Gedächtnis hängen von Veränderungen der Expression von Genen in Nervenzellen ab. Ziel des Projektes ist es zu untersuchen, welchen Einfluss die dreidimensionale, räumliche Anordnung der Erbsubstanz im Zellkern, die man als Chromatin-Architektur bezeichnet, auf diese kognitiven Prozesse hat. Dazu untersuchen wir SATB2, ein Protein im Zellkern, welches an DNA bindet und die Auffaltung der Erbsubstanz bestimmt. DNA bildet Schleifen aus, die DNA-Elemente welche Genexpression regulieren in engen räumlichen Kontakt miteinander bringen. Ohne DNA-Schleifen sind solche Enhancer und Promotoren auf dem gleichen DNA-Strang häufig weit voneinander entfernt. Wenn sie hingegen an der Basis von DNA-Schleifen miteinander in Kontakt treten, beeinflussen sie das Ablesen der Gene. Erwachsene Mäuse ohne SATB2 im ZNS können kein Langzeitgedächtnis bilden. In Menschen wurde SATB2 als Risikofaktor für Schizophrenie bestimmt und nimmt Einfluss auf die Intelligenz. Patienten in denen eine Kopie von SATB2 mutiert vorliegt, leiden unter SATB2-assoziertem Syndrom, einer genetischen Erkrankung, die durch schwere kognitive Beeinträchtigungen gekennzeichnet ist. Mit unserem Projekt verbinden wir daher die Hoffnung, dass ein verbessertes Verständnis der SATB2- abhängigen molekularen Mechanismen uns Einblick in die Grundlagen kognitiver Leistungsfähigkeit ermöglicht. Letztlich kann dies auch zu Verbesserungen von Therapien neuropsychiatrischer Erkrankungen beitragen. In unserem Projekt kommen zu diesem Zweck hochmoderne molekularbiologische Methoden aus der funktionellen Genomik an Mäusen zum Einsatz, in denen das SATB2-Gen im ZNS genetisch verändert ist.

Die kognitive Leistung spielt sich in Großhirnrinde und Hippocampus ab. Spezielle Nervenzellen in diesen Hirnregionen enthalten das Protein SATB2. Fehlt es, verändert sich der Aufbau der 3D-Struktur der Erbinformation und damit die Denkfähigkeit. Unseres Team ist es gelungen, die 3D-Struktur der DNA mit und ohne SATB2 darzustellen und damit eine neue Erklärung für genetisches Risiko für psychiatrische Erkrankungen anzubieten. Bei vielen neuropsychiatrischen Erkrankungen, wie Demenz oder auch Schizophrenie, sind die kognitiven Prozesse und damit die Lern- und Gedächtnisleistung des Gehirns beeinträchtigt. Unseres Team geht dieser Symptomatik seit vielen Jahren auf den Grund, indem es die Rolle des Proteins SATB2 ins Visier nimmt. Wir konnten in Zusammenarbeit mit unseren irischen und New Yorker Kollegen nachweisen, dass das Vorhandensein von SATB2 im Zellkern bestimmter Neuronen der Großhirnrinde den spezifischen 3D-Aufbau der DNA dieser Nervenzellen grundlegend beeinflusst und organisiert. Fehlt das Protein, gerät die für kognitive Leistungen notwendige Ordnung in der Erbsubstanz durcheinander.