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PI3K Signalwege: Akt vor- und nachgeschaltete Aktivitaeten

PI3K signaling – navigating upstream and downstream of Akt

Thomas Ashley Leonard (ORCID: 0000-0001-6853-666X)
  • Grant-DOI 10.55776/P33066
  • Förderprogramm Einzelprojekte
  • Status beendet
  • Projektbeginn 01.09.2020
  • Projektende 31.01.2024
  • Bewilligungssumme 496.598 €
  • Projekt-Website

Wissenschaftsdisziplinen

Biologie (100%)

Keywords

    Membrane, Phosphatase, Structure, Kinase, Signaling, Phosphoinositides

Abstract

Wachstumsfaktoren und Hormone binden an Rezeptoren auf der Zelloberfläche um intrazelluläre Antworten einzuleiten, die essentiell für Gewebe sind, um auf Veränderungen in ihrer Umwelt zu reagieren. Die Bindung an diese Rezeptoren aktiviert eine Signalkaskade, die zur Produktion von phosphorylierten Lipiden in der Plasmamembran führt, welche als Signalmoleküle nachgeschaltete Signalwege in Gang setzen, um eine physiologische Antwort einzuleiten. Dieser Signalweg ist einerseits in Krankheiten wie Krebs und Großwuchssyndromen häufig hyperaktiviert, und andererseits in metabolischen Erkrankungen, wie Diabetes, oft inaktiviert. Akt ist eine lipid-aktivierte Proteinkinase, die von Phosphoinositol-3,4,5-trisphosphat (PIP3), einem dieser Signalmoleküle, aktiviert wird. Nach der Aktivierung durch PIP3 phosphoryliert Akt zahlreiche Effektormoleküle und kontrolliert dadurch essentielle Prozesse wie Wachstum, Proliferation, Differenzierung und Metabolismus. Obwohl wir mittlerweile verstehen, daß Akt nur an Membranen aktiv ist, die PIP3 enthalten, sind die genauen Mechanismen, durch welche Akt aktiviert und inaktiviert wird, nicht bekannt. Akt wird von einer anderen Kinase, der Proteinkinase 3-phosphoinositide dependent kinase 1 (PDK1) aktiviert, deren Aktivität selbst wiederum durch PIP3 gesteuert wird. Im Gegensatz zu Akt, aktiviert sich PDK1 durch den Prozess der Autophosphorylierung selbst, wobei der genaue Mechanismus bisher unbekannt ist. Wir werden daher untersuchen, wie genau PDK1 als Antwort auf Wachstumsfaktoren aktiviert wird, und wie PDK1 dann wiederum nachgeschaltete Substrate, inklusive Akt, aktiviert. Außerdem werden wir den genauen Mechanismus der Aktivierung von Akt durch PIP3 erforschen und des Weiteren die Phosphatase PHLPP (PH domain-containing leucine-rich repeat protein phosphatase) untersuchen, die den Akt-Signalweg durch Dephosphorylierung von Akt terminiert. Wir möchten dabei erforschen ob und wie die Deaktivierung von Akt durch PHLPP funktioniert und unter welchen Bedingungen diese Deaktivierung stattfindet. Dieses Proposal kombiniert strukturbiologische, biophysikalische und biochemische Techniken, um neue Einsichten in die Biochemie von Akt, PDK1 und PHLPP zu gewinnen. Während das Konzept der Aktivierung von PDK1 durch Dimerisierung und Autophosphorylation bereits etabliert ist, fehlt das molekulare Verständnis dieses Mechanismus gänzlich. Weil PDK1 aufgrund seiner Rolle in der Aktivierung zahlreicher nachgeschalteter Signalwege oft als Masterkinase bezeichnet wird und Akt eine sehr zentrale Rolle im Wachstumsfaktoren-Signalweg spielt, wird die erfolgreiche Ausführung dieses Antrags neue, wichtige Einsichten in die Regulation dieses kritischen Signalweges bringen. Diese Forschungsergebnisse werden daher nicht nur für Grundlagenforscher, sondern auch für Onkologen und pharmazeutische Entwickler von großer Bedeutung sein.

Forschungsstätte(n)
  • Medizinische Universität Wien - 100%
Nationale Projektbeteiligte
  • David Haselbach, Institut für Molekulare Pathologie - IMP , nationale:r Kooperationspartner:in
  • Martin Loose, Institute of Science and Technology Austria - ISTA , nationale:r Kooperationspartner:in
  • Bojan Zagrovic, Universität Wien , nationale:r Kooperationspartner:in
Internationale Projektbeteiligte
  • Jan Steyaert, Vrije Universiteit Brussel - Belgien
  • John E. Burke, University of Victoria - Kanada

Research Output

  • 137 Zitationen
  • 13 Publikationen
  • 2 Wissenschaftliche Auszeichnungen
  • 2 Weitere Förderungen
Publikationen
  • 2023
    Titel PKD autoinhibition in trans regulates activation loop autophosphorylation in cis.
    DOI 10.1073/pnas.2212909120
    Typ Journal Article
    Autor Hirzel K
    Journal Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
  • 2023
    Titel A critical evaluation of protein kinase regulation by activation loop autophosphorylation.
    DOI 10.7554/elife.88210
    Typ Journal Article
    Autor Leonard Ta
    Journal eLife
  • 2022
    Titel ATP-competitive and allosteric inhibitors induce differential conformational changes at the autoinhibitory interface of Akt
    DOI 10.1101/2022.07.14.499806
    Typ Preprint
    Autor Shaw A
    Seiten 2022.07.14.499806
    Link Publikation
  • 2021
    Titel In vitro reconstitution of Sgk3 activation by phosphatidylinositol-3-phosphate
    DOI 10.1101/2021.04.13.439688
    Typ Preprint
    Autor Pokorny D
    Seiten 2021.04.13.439688
    Link Publikation
  • 2023
    Titel The membrane surface as a platform that organizes cellular and biochemical processes
    DOI 10.1016/j.devcel.2023.06.001
    Typ Journal Article
    Autor Leonard T
    Journal Developmental Cell
  • 2022
    Titel Molecular basis for the recruitment of the Rab effector protein WDR44 by the GTPase Rab11
    DOI 10.1016/j.jbc.2022.102764
    Typ Journal Article
    Autor Thibodeau M
    Journal Journal of Biological Chemistry
    Seiten 102764
    Link Publikation
  • 2023
    Titel Protein Kinase D autoinhibition in trans regulates activation loop autophosphorylation in cis
    Typ PhD Thesis
    Autor Ronja Reinhardt
  • 2022
    Titel Activation of the essential kinase PDK1 by phosphoinositide-driven trans-autophosphorylation
    DOI 10.1038/s41467-022-29368-4
    Typ Journal Article
    Autor Levina A
    Journal Nature Communications
    Seiten 1874
    Link Publikation
  • 2022
    Titel PKD autoinhibition in trans regulates activation loop autophosphorylation in cis
    DOI 10.1101/2022.05.05.490744
    Typ Preprint
    Autor Reinhardt R
    Seiten 2022.05.05.490744
    Link Publikation
  • 2021
    Titel Structure of autoinhibited Akt1 reveals mechanism of PIP3-mediated activation
    DOI 10.1073/pnas.2101496118
    Typ Journal Article
    Autor Truebestein L
    Journal Proceedings of the National Academy of Sciences
    Link Publikation
  • 2021
    Titel In vitro reconstitution of Sgk3 activation by phosphatidylinositol 3-phosphate
    DOI 10.1016/j.jbc.2021.100919
    Typ Journal Article
    Autor Pokorny D
    Journal Journal of Biological Chemistry
    Seiten 100919
    Link Publikation
  • 2022
    Titel Structure and regulation of the myotonic dystrophy kinase-related Cdc42-binding kinase
    DOI 10.1101/2022.03.11.483953
    Typ Preprint
    Autor Truebestein L
    Seiten 2022.03.11.483953
    Link Publikation
  • 2021
    Titel Activation of the essential kinase PDK1 by phosphoinositide-driven trans-autophosphorylation
    DOI 10.1101/2021.10.08.463254
    Typ Preprint
    Autor Levina A
    Seiten 2021.10.08.463254
    Link Publikation
Wissenschaftliche Auszeichnungen
  • 2022
    Titel 88th Harden Conference: Beyond Catalysis - kinases and pseudokinases 2022
    Typ Personally asked as a key note speaker to a conference
    Bekanntheitsgrad Continental/International
  • 2022
    Titel FASEB SRC on Protein Kinases and Protein Phosphorylation 2022
    Typ Personally asked as a key note speaker to a conference
    Bekanntheitsgrad Continental/International
Weitere Förderungen
  • 2023
    Titel Scientfic & Technological Cooperaton AUSTRIA BULGARIA
    Typ Travel/small personal
    Förderbeginn 2023
    Geldgeber OeAD, Austria's Agency for Education and Internationalisation
  • 2023
    Titel Phosphoinositide-dependent kinase 1: master growth regulator
    Typ Research grant (including intramural programme)
    Förderbeginn 2023
    Geldgeber Austrian Science Fund (FWF)

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