Phosphorylierung an CaV1.2-S1928 & dendritische Komplexität

Eine reibungslose Hirnfunktion setzt die korrekte Verbindung zwischen Neuronenverbünden durch Synapsen voraus. Letztere sind entlang der Dendriten lokalisiert, wo sie ankommende Signale von Neuronen erhalten und verarbeiten. Die Größe und Verzweigung dieser Dendritenbäume sind ausschlaggebend für einen korrekten neuronalen Austausch und somit für die fehlerfreie Hirnfunktion. Wie bereits anhand verschiedener kongenitaler psychiatrischer Erkrankungen gezeigt werden konnte, führt eine veränderte dendritische Morphologie zu fehlerhaft lokalisierten, verminderten oder redundanten synaptischen Verbindungen, welche die Hirnphysiologie empfindlich stören. Spannungsgesteuerte L-Typ Kalziumkanäle (LTCC) sind maßgeblich an der Regulation der dendritischen Morphologie beteiligt. Zahlreiche Studien haben bereits gezeigt, dass die äußerst komplexe Regulation sowohl inhibierend als auch anregend sein kann. Allerdings sind bislang die zugrundeliegenden Mechanismen weitgehend unklar. Unsere bisherigen Daten zeigen, dass die molekulare Imitation der S1928 Phosphorylierung des LTCC die Länge und die Verzweigung der Dendriten verringert. Umgekehrt weisen Neurone mit einer nicht- phosphorylierbaren Mutante eine Erhöhung beider Parameter auf. In dem vorliegenden Projekt soll die Kombination aus Fluoreszenztechniken, zellulärer Elektrophysiologie und dem Einsatz von transgenen Tiermodellen dazu beitragen, die Regulation von Größe und Verzweigung von Dendriten durch LTCC Phosphorylierung besser zu verstehen. Diese Ergebnisse werden neue und essentielle Informationen über die Entstehung der neuronalen Verschaltung und folglich auch über die Informationsverarbeitung im Gehirn liefern.

Eine ordnungsgemäße Gehirnaktivität beruht auf der Fähigkeit von Neuronen, funktionelle Netzwerke zu bilden, die die Verarbeitung von Informationen aus Erfahrungen sowie aus emotionalen und intellektuellen Aktivitäten ermöglichen. Dieser Informationsfluss hängt vom hohen Spezialisierungsgrad der neuronalen Strukturen ab. Neuronen besitzen nämlich ein weit verzweigtes dendritisches Arbor, also verlängerte Ausläufer, die vom Zellkörper ausgehen und für die Aufnahme von Signalen benachbarter Zellen verantwortlich sind. Die CaV1.2-Klasse der spannungsabhängigen Calciumkanäle reguliert das dendritische Wachstum über komplexe molekulare und zelluläre Mechanismen, die bislang weitgehend unerforscht sind. In unserem Projekt haben wir untersucht, wie die Regulation der Kanalaktivität die Entwicklung des dendritischen Baums beeinflusst. Wir fanden heraus, dass die basale Aktivität der CaV1.2-Kanäle für ein korrektes dendritisches Wachstum erforderlich ist. Eine Steigerung der Kanalaktivität - entweder durch Agonisten oder adrenerge Stimulation - kann jedoch zu zwei unterschiedlichen Ergebnissen führen: Stabilisierung des dendritischen Arbors ohne weiteres Wachstum oder Förderung der dendritischen Ausdehnung. Ersteres tritt auf, wenn die Kanalverfügbarkeit normal oder erhöht ist, letzteres hingegen, wenn die Kanalexpression reduziert ist. Die Formgebung der dendritischen Struktur durch L-Typ spannungsabhängige Calciumkanäle hängt somit vom koordinierten Zusammenspiel zwischen Kanalaktivität und Expressionsniveau ab. Unter diesen Bedingungen können die Kanäle in unterschiedlichem Ausmaß mit dem wachstumshemmenden Signalmolekül CaMKII koppeln, was zu einem breiten Spektrum variabler dendritischer Wachstumsprofile führt. Insgesamt offenbaren unsere Ergebnisse einen neuartigen Mechanismus, durch den Calciumkanäle die neuronale Architektur kontrollieren. Diese Studie könnte daher wertvolle Ansatzpunkte für die Entwicklung therapeutischer Strategien liefern, die auf neurologische und psychiatrische Erkrankungen abzielen, die durch abnorme neuronale Entwicklung sowie durch Fehlregulation der Funktion oder Expression der CaV1.2-Kanäle gekennzeichnet sind.