Biofilm-interagierender Hilfsstoff als neuer Therapieansatz

Mit dem Projekt BREATH (Biofilm-REsponsive Adjuvant as novel THerapeutic approach) soll die Therapie von Lungenentzündungen bei Menschen mit Mukoviszidose verbessert werden. Mukoviszidose (auch Zystische Fibrose genannt) ist eine seltene Erkrankung, die ihre Ursache in einer genetischen Mutation hat. Eines von 2000 Babys kommt mit dieser Krankheit auf die Welt und in Europa gibt es 40 000 Betroffene. Bei dieser Erbkrankheit handelt es sich um eine nicht heilbare Stoffwechselstörung bei der Sekrete, die im Körper gebildet werden deutlich zäher sind als normal. Die Folgen zeigen sich vor allem in der Lunge, wo deren Funktion stark eingeschränkt ist und es zu immer wiederkehrenden Lungenentzündungen kommt, die sich nur schwer behandeln lassen und somit die Lebenserwartung von Mukoviszidose Patienten deutlich verringert. Die vermehrte Bildung von zähem Schleim in der Lunge ist ein ideales Medium für Keime (va Pseudomonas aeruginosa). Die infektiösen Bakterien können innerhalb kurzer Zeit einen Biofilm ausbilden, der zu einem großen Teil aus Alginat besteht. Alginat ist ein Polysaccharid, das nicht nur die Lungen weiter blockiert, sondern auch einen Schutzfilm um die bildenden Bakterien aufbaut und diese somit vor Wirkstoffen schützt. Um eine Entzündung heilen zu können, müssen Antibiotika in hohen Dosen über längere Zeit angewandt werden. Mit diesem Projekt soll kein neues Antibiotikum entwickelt, sondern die Effektivität von bereits gut erforschten Wirkstoffen mit bekanntem Wirkungs- und Nebenwirkungssprektrum erhöht werden. Erforscht werden sollen kleine Helfermoleküle, die die Wirkung des Antibiotikums unterstützen sollen und somit die Therapie einer Infektion effizienter und besser macht. Gelingen soll dies mit Hilfe eines in vitro 3D Modelles, in dem der in ZF-Patienten gebildete Biofilm mittels 3D Bioprinting nachgebaut wird. Dort können dann auch Infektionen simuliert und Effekte der Helfermoleküle beobachtet werden. Ziel ist es, ein Molekül zu finden, der mit Alginat so interagiert, dass die Durchlässigkeit des Biofilms für Wirkstoffe erhöht und damit deren Wirkungsgrad verbessert wird. Durch Erfahrungen im Bereich von Biomaterialien, Biophysik, Chemie, Mikrobiologie und Biogrenzflächen der TU Wien (Dr. Guillaume O and Prof. Ovsianikov A., Institute of Materials Science and Technology, 3D Printing and Biofabrication Group) in Zusammenarbeit mit BOKU (Prof. Reimhult E., the Institute for Biologically Inspired Materials) hoffen wir auf einen positiven Abschluss des Projektes. Wenn wir es schaffen, einen passenden Hilfsstoff zu finden, würden nicht nur Mukoviszidose-Patienten profitieren. Die Ergebnisse könnten auch als Basis dienen, um die Behandlung anderer chronischer Infektionen zu verbessern.

Chronische bakterielle Infektionen sind besonders schwer zu behandeln, da Bakterien Biofilme bilden können - schützende Gemeinschaften, die in einer selbst produzierten Matrix, welche sie vor Antibiotika und dem Immunsystem abschirmt, eingebettet sind. Dies stellt insbesondere bei der Mukoviszidose (Cystic Fibrosis, CF), einer unheilbaren Erkrankung, von der weltweit Zehntausende Menschen betroffen sind, ein großes Problem dar. Anhaltende Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa führen dabei zu einer fortschreitenden Schädigung der Lunge. Das Projekt BREATH vereinte Expertise aus Biomaterialforschung, Mikrobiologie und moderner Bildgebung, um zu untersuchen, wie Antibiotika mit Biofilmen interagieren und warum Therapien häufig nur begrenzt wirksam sind. Biofilme wirken nicht nur als passive Barrieren, sondern reagieren dynamisch auf Antibiotika, wodurch sich ihre Struktur verändert und sich die Wirksamkeit der Medikamente weiter verringern kann. Das Verständnis dieser Prozesse ist entscheidend für die Entwicklung verbesserter Behandlungsstrategien. An der TU Wien wurden innovative, auf Alginat basierende Biofilm-Modelle entwickelt, die wesentliche Eigenschaften der extrazellulären Matrix von Biofilmen in der CF-Lunge nachbilden. Durch eine gezielte Acetylierung des Alginats entstanden realistische dreidimensionale Modelle, mit denen die Wechselwirkungen von Proteinen und Antibiotika mit der Biofilm-Matrix untersucht werden konnten. Die Ergebnisse zeigen, dass die chemische Zusammensetzung des Biofilms die Bindung und den Transport von Antibiotika maßgeblich beeinflusst. BOKU konzentrierte sich auf PA in Biofilmen und Biofilmmodellen. Mithilfe von Diffusions- und Lebensfähigkeitsassays, konfokaler Mikroskopie sowie Kryo-Rasterelektronenmikroskopie wurden der Antibiotikatransport quantifiziert und unbekannte Strukturmerkmale der Biofilm-Matrix sichtbar gemacht. Es zeigte sich, dass PA-Biofilme geschichtete, organisierte Gemeinschaften räumlich getrennter Zellen und keine dichten Mikrokolonien bilden. Obwohl Matrixbestandteile die Wirksamkeit mancher Antibiotika beeinträchtigen können, sind Alginat und DNA nicht die Ursache. Die ausgeprägte Antibiotikatoleranz lässt sich weder durch bakterielle Resistenzmechanismen noch vollständig durch chemische oder physikalische Barrieren der extrazellulären Matrix erklären. Dies weist auf neue Ansätze für Anti-Biofilm-Therapien bei Mukoviszidose hin. Gemeinsam entwickelten die Projektpartner reproduzierbare 3D-Biofilm-Modelle, die die Bedingungen in der CF-Lunge realitätsnah nachbilden und eine leistungsfähige Plattform für die Untersuchung von Antibiotika unter klinisch relevanten Bedingungen bieten. Durch die Verbindung von Materialwissenschaft und Mikrobiologie liefert BREATH neue Erkenntnisse, die langfristig zu wirksameren Therapien chronischer Biofilm-Infektionen beitragen und damit Patientinnen und Patienten mit Mukoviszidose und anderen persistierenden bakteriellen Infektionen zugutekommen können.