Lipidperoxidation induziertes Cardiolipin-Remodelling

Mitochondrien sind allgemein als Kraftwerke der Zelle bekannt und werden durch besondere Lipid-Membranen aufgebaut. Ihre Struktur ist ausschlaggebend für eine effiziente mitochondrielle Zellatmung und vieler weiterer Funktionen. Um diese Membran-Strukturen aufrecht zu erhalten müssen die Lipid-Bausteine nach der Herstellung regelmäßig gewartet werden, da sie durch Beanspruchung beschädigt und repariert werden müssen. Die dabei aktiven Reparaturmechanismen sind bereits unter normalen Bedingungen wichtig, da es in Mitochondrien laufend zu Membranschäden kommt. Besonders hohen Stellenwert erlangen sie jedoch, wenn das chemische Gleichgewicht der Zellen aus den Fugen gerät, wie zum Beispiel bei Diabetes, Neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, oder erblichen Stoffwechselstörungen wie dem Barth Syndrom. In diesem vom FWF geförderten Projekt wird nun von der Arbeitsgruppe um Dr. Markus A. Keller am Institut für Humangenetik (Medizinische Universität Innsbruck) geklärt, welchen Beitrag dieser Reparatursysteme zur Erhaltung der Mitochondrien-Strukturen unter verschiedenen physiologischen Bedingungen leisten und welche Maßnahmen getroffen werden können um die Reparatur zu erleichtern beziehungsweise zu beschleunigen. Dies ist unter anderem deshalb von großem Interesse, da die Zusammensetzung der Lipid - Bausteine stark von der Ernährung abhängt. Folglich soll geklärt werden welchen Einfluss die Auswahl der zugeführten Nährstoffe auf die Anfälligkeit der Membranen für Schäden, sowie deren Reparatur hat. Darüber hinaus werden auch andere Wirkstoffe auf deren Einfluss auf die Membran-Struktur geprüft. Mit diesem Projekt werden also sowohl molekulare Wirkungsmechanismen im Detail aufgeklärt und quantifiziert als auch neue gezielte Behandlungsstrategien zur Linderung der Symptome einer Reihe von schwerwiegenden Grunderkrankungen erforscht.

Cardiolipin ist ein spezielles Fettmolekül, das in Zellen aller Lebewesen vorkommt und eine zentrale Rolle für das reibungslose Funktionieren unserer Zellen spielt. Wichtig ist es im Speziellen in den Mitochondrien - den sogenannten "Kraftwerken" der Zellen, die Energie für alle lebenswichtigen Prozesse produzieren. Cardiolipin sorgt dafür, dass die Mitochondrien ihre Arbeit effektiv erledigen können, indem es an den Membranen dieser Organellen beteiligt ist und bei der Energieproduktion unterstützt. Eine besondere Bedeutung hat Cardiolipin in Zusammenhang mit dem Barth-Syndrom, einer seltenen genetischen Erkrankung. Beim Barth-Syndrom führt eine Mutation in einem Gen namens TAFAZZIN dazu, dass Cardiolipin nicht korrekt gebildet wird. Das hat schwerwiegende Folgen: Betroffene leiden unter Muskelschwäche, Wachstumsstörungen, und einer schweren Herzmuskelerkrankung (Kardiomyopathie), da die Energieversorgung der Zellen gestört ist. Zudem kann das Immunsystem geschwächt sein. Natürlicher sowie künstlich ausgelöster oxidativer Stress kann Cardiolipine schädigen. Bislang ist jedoch wenig darüber bekannt, wie Zellen mit solchen Schäden umgehen. Eine mögliche Strategie könnte darin bestehen, dass Zellen einen Mechanismus besitzen, der geschädigte Cardiolipine abbaut und entfernt. Ein solcher Prozess wurde vor einigen Jahren vorgeschlagen. In diesem Projekt konnten wir jedoch nachweisen, dass der ursprünglich vorgeschlagene Abbauweg in lebenden Zellen nicht aktiv ist und daher nicht zum Cardiolipin-Stoffwechsel beitragen kann. Was wir stattdessen herausgefunden haben, ist, dass die Veränderungen des Cardiolipins beim Barth-Syndrom auch das Zelltodverhalten beeinflussen. Unter normalem oxidativem Stress neigen Zellen dazu, einen regulierten Zelltodweg, die sogenannte Ferroptose, einzuschlagen. Barth-Syndrom-Zellen hingegen zeigen eine außergewöhnliche Resistenz gegenüber diesem Prozess. In diesem Projekt konnten wir nicht nur dieses veränderte Verhalten detailliert beschreiben, sondern auch einen zugrundeliegenden molekularen Mechanismus dafür vorschlagen. Durch dieses FWF-Projekt konnten wir ein tieferes Verständnis für die Interaktionen zwischen dem Cardiolipin-Stoffwechsel und zellulärem oxidativem Stress gewinnen. Dabei ist es uns nicht nur gelungen, eine zuvor aufgestellte Hypothese zu widerlegen, sondern auch einen neuen Mechanismus zu entdecken, der die Resistenz von Barth-Syndrom-Zellen gegen oxidativen Stress und den Zelltodpfad der Ferroptose erklärt. Diese Erkenntnisse eröffnen neue Wege in der Erforschung von oxidativem Stress und könnten langfristig dazu beitragen, therapeutische Ansätze für Erkrankungen wie das Barth-Syndrom und andere mitochondriale Störungen zu entwickeln.