Evolution der feto-maternalen Zell-kommunikation in Eutheria

Das Lebendgebären und Plazentation sind Erkennungsmerkmale der plazentalen Säugetiere, nichtdestotrotz sind die beiden Merkmale über die Säugertierarten sehr verschieden ausgeprägt. Ein besonders diverser Aspekt ist der Grad bis zu dem die fötale Plazenta (Mutterkuchen) ins maternale Gewebe der Gebärmutter eindringt. So ist z.B. die Plazenta der Beuteltiere recht oberflächlich an Gebärmutter angelegt, während die Plazenta der Nagetiere und auch Primaten sehr tief mit uterinem Gewebe verflochten ist. Wiederum andere Arten haben das Ausmaß solcher Invasivität in der Evolution begrenzt; bei den Huftieren wie z.B. Kuh und Schwein, verhindert die Gebärmutter aktiv das Eindringen des Fötus und evolvierte alternative Unterstützungsmechanismen für dessen Entwicklung. Die beidseitige Kommunikation zwischen Fötus und Mutter ist in allen Fällen für die erfolgreiche Schwangerschaft enorm wichtig und deren Versagen ist der Grund für diverse Schwangerschaftskomplikationen. Jedoch wissen wir wenig darüber, wie eine erfolgreiche Kommunikation zustande kommt während der Entwicklung und Evolution, und wie verschiedene Arten mit verschiedenen Ausmaßen an Kommunikationsfläche zurechtkommen. Die vorliegende Studie befasst sich gezielt mit der Kommunikation zwischen maternalem und fetalem Gewebe während der Schwangerschaft, und ihrer Evolution. Dazu werden die Arten untersucht, die uns besonders viel über die evolutiven Übergänge zwischen invasiven und weniger invasiven Plazentation sagen können. Wir wenden moderne Methoden der Sequenzierung auf der Zellebene an, mit denen die Gene identifiziert werden können, die in den spezifischen Zellen exprimiert sind. Da die zelluläre Signalstoffe und deren Rezeptoren in allgemeinen gut bekannt sind, kann man mit dieser Methode auch die molekulare Kommunikationspfade entschlüsseln, die zwischen maternalen und fötalen Zellen während der verschiedenen Phasen der Schwangerschaft aktiviert sind. Mittels zwischenartlichen Vergleichs lässt sich darüber hinaus die Evolution dieser Kommunikation nachvollziehen. Die vorliegende Arbeit ergänzt die bestehenden Ansätze; vergleichende und populations- genomische Methoden sind wirksam, um die Gene zu identifizieren, welche die phänotypischen Merkmale beeinflussen. Die vorliegende Forschung ist dagegen mechanistisch orientiert und verwendet die Einzelzell-Technologie um zu verstehen, wie die Gene in einzelnen Arten involviert sind. Rekonstruktion von Zellkommunikationsnetzes ermöglicht es, mit einem Experiment pro Spezies das Verständnis von der mechanistischen zellulären Rolle und Evolution von involvierten Genen beträchtlich zu beschleunigen.

Die Plazentation ist ein Schlüsselmerkmal plazentarer Säugetiere und zugleich ihr variabelstes Merkmal. Wir wissen dass die Kommunikation zwischen Mutter und Fötus während der gesamten Entwicklung für eine erfolgreiche Schwangerschaft von zentraler Bedeutung ist. Das Scheitern dieser Kommunikation ist die Hauptursache für Schwangerschaftskomplikationen. Wir wissen nicht, was diese Kommunikation beinhaltet, wie sie in der Entwicklung und Evolution etabliert wird und wie sie trotz der großen Unterschiede in der maternal-fötalen Schnittstelle zwischen den Arten aufrechterhalten wird. Die vorliegende Studie beschäftigte sich mit dem Ursprung und die Entwicklung der maternal-fötalen-Kommunikation während der Schwangerschaft von Säugetieren. Wir haben die Einzelzelltechnologie eingesetzt, um Gene zu identifizieren, die in maternalen und fötalen Zelltypen aktiv sind. Da die Signalmoleküle und ihre Rezeptoren gut bekannt sind, kann die Expression beider potenzielle Signalwege rekonstruieren, die zur Kommunikation dienen. Die Untersuchung verschiedener Schwangerschaftsstadien und der Vergleich zwischen Arten mit unterschiedlichen Schwangerschaftstypen ermöglichen es uns, die Veränderungen während der Entwicklung und Evolution zu verfolgen. Vor der empirischen Arbeit untersuchten wir die Schwangerschaft von Säugetieren im breiteren Kontext der Wirbeltier-Fortpflanzung. Dies ermöglichte es uns, Aspekte der Säugetierschwangerschaft zu identifizieren, die spezifisch für Säugetiere sind und nicht schon früher vorhanden. Beispielsweise entstand das Progesteron, das für die Schwangerschaft von Säugetieren von entscheidend ist, viele Millionen Jahre vor Säugetieren. Im Gegensatz dazu sind die Einnistung des Embryos in die Gebärmutterwand und die lange Schwangerschaft wichtige Innovationen der plazentalen Säugetiere. Aus der Untersuchung der Mechanismen, die der Schwangerschaftsverlängerung bei verschiedenen Säugetieren zugrunde liegen, kommen wir zu dem Schluss, dass die Implantation zwar gemeinsamen Ursprung hat, die Schwangerschaft jedoch in verschiedenen Säugetierlinien unabhängig voneinander verlängert wurde. Eine wichtige Konsequenz dieser Erkenntnis ist, dass die Schwangerschaftsdauer bei Säugetieren kein homologes Merkmal ist und daher nicht direkt verglichen werden kann. Abgesehen von dieser Erkenntnis stellt unsere Übersicht der Forschungsgemeinschaft eine wichtige Zusammenstellung von Literatur zur Schwangerschaftsregulierung zur Verfügung. Durch die empirische Arbeit haben wir gefragt, welche mütterlichen und fötalen Zelltypen sich an der Schnittstelle befinden, wie sie ihre Koexistenz aushandeln und wie sich die Schnittstelle während der Schwangerschaft und zwischen den Arten verändert. Dazu untersuchten wir zunächst das Implantationsstadium und verglichen es zwischen Opossum (keine Implantation), Maus und Meerschweinchen (beide mit Implantation). Zusammenfassend stellen wir fest, dass der Ursprung der Implantation in der Umkonstruktion bestehender mütterlicher Signale lag, um sie an den Embryo weiterzuleiten, der bereits von vornherein über ein invasives Potenzial verfügte. Dies deutet auf eine wesentliche Rolle mütterlicher Innovationen bei der Entwicklung der stabilen Plazentation bei Säugetieren hin. Schließlich offenbart ein Sechs-Spezies-Atlas der Einzelzell-Genexpression in der Mitte der Schwangerschaft eine gemeinsame Abstammungslinie invasiver fetaler Zellen, wie auch eine schrittweise Evolution der mütterlichen Dezidualzellen. Rekonstruierte Zellkommunikationsnetzwerke zeigen eine starke Beteiligung fetaler Zellen am mütterlichen Signalnetzwerk. Zusammengenommen zeigen unsere Ergebnisse eine dynamische Evolutionsgeschichte der Zelltyp- und Signalentwicklung.