Der ATP Rezeptor P2Y11 engagiert Fas

Wir untersuchen den P2Y11-Rezeptor, der auf der Zelloberfläche von verschieden menschlichen Zelltypen vorkommt. Besonders häufig kommt er auf Immunzellen vor. In Mäusen und anderen Nagetieren hat man diesen Rezeptor nicht gefunden. Der P2Y11-Rezeptor bindet extrazelluläres Adenosintriphosphat (ATP), ein Gefahrensignal, das bei Zellstress ansteigt. Weil ATP sich vom Molekül Purin ableitet, wird P2Y11 auch als purinerger Rezeptor (oder Purinorezeptor) bezeichnet. Aktiviert durch extrazelluläres ATP leitet er Signale ins Zellinnere, indem er an sogenannte G Proteine koppelt. Die vom P2Y11-Rezeptor ausgelösten Signale aktivieren dann zellschützende Programme, damit die Zelle mit dem vorhandenen Stress besser fertig werden kann. Im geplanten Projekt wollen wir die vom P2Y11-Rezeptor ausgelösten Mechanismen studieren, die die Zelle schützen und ihr Überleben gewährleisten. Im Mittelpunkt unseres Interesses steht ein weiterer Rezeptor, der sich Fas (CD95) nennt. Obwohl er eigentlich als Todesrezeptor bekannt ist, der den Tod von defekten oder infizierten Zellen bewirkt, kann Fas unter Umständen auch das Überleben von Zellen fördern. In unseren Voruntersuchungen haben wir viele Hinweise gefunden, dass der aktive P2Y11-Rezeptor bei der Signalübertragung ins Zellinnere auch den Fas Rezeptor beteiligt, der in der Folge für den P2Y11-Rezeptor arbeitet und Gene aktiviert, die die Durchführung der Zellschutz- bzw. Überlebensprogramme ermöglichen. Wenn wir die Signalwege des P2Y11-Rezeptors und die daraus resultierende Zellprogrammierung charakterisiert haben, möchten wir unsere Erkenntnisse in zwei speziellen Modellen anwenden. Die menschliche Leber verfügt über besonderes Regenerations- potential, d.h. dass sie auch recht große Gewebeschäden wieder reparieren kann. Unsere Vorarbeiten weisen darauf hin, dass der P2Y11-Rezeptor in Zusammenarbeit mit dem Fas Rezeptor die Leberregeneration vorantreibt, indem er auf extrazelluläres ATP reagiert, das bei der Gewebebeschädigung aus den Zellen freigesetzt wird. Im zweiten Modell untersuchen wir die Rolle des P2Y11-Rezeptors in der Differenzierung von besonderen Immunzellen, den Monozyten bzw. den Makrophagen, die in einem Umwandlungsprozess aus den Monozyten entstehen. Uns interessiert speziell, ob der P2Y11-Rezeptor für die Langlebigkeit von bestimmten Makrophagen-Populationen verantwortlich ist und wie er die meist entzündungshemmenden Funktionen dieser Zellen steuert. Die Signalwege des P2Y11-Rezeptors sind wenig erforscht. Das Zusammenspiel von P2Y11- und Fas- Rezeptor ist sogar eine absolute Neuheit. Wenn wir diese Mechanismen besser verstehen, kann man auch besser therapeutisch eingreifen und das Überleben von Zellen entweder hemmen (z.B. bei Krebs) oder stimulieren (z.B. bei Geweberegeneration). Außerdem kann man das entzündungs- hemmende Potential des P2Y11-Rezeptors in der Behandlung von Autoimmun- und Infektions- krankheiten nützen.

In dem kürzlich abgeschlossenen Projekt untersuchten wir den P2Y11-Rezeptor, der sich auf der Zelloberfläche verschiedener menschlicher Zelltypen befindet. Der P2Y11-Rezeptor ist besonders häufig auf Immunzellen zu finden. Bei Mäusen oder anderen Nagetieren wurde dieser Rezeptor bisher nicht gefunden. Der P2Y11-Rezeptor bindet extrazelluläres Adenosintriphosphat (ATP), ein Gefahrensignal, das bei Zellstress ansteigt. Da ATP aus dem Molekül Purin gewonnen wird, wird P2Y11 auch als purinerger Rezeptor (oder purinerger Rezeptor) bezeichnet. Wenn er durch extrazelluläres ATP aktiviert wird, sendet er durch Kopplung an G-Proteine Signale ins Zellinnere. Die vom P2Y11-Rezeptor erzeugten Signale aktivieren dann zellschützende Programme, die der Zelle helfen, mit Stress fertig zu werden. In den letzten vier Jahren haben wir die vom P2Y11-Rezeptor ausgelösten Mechanismen untersucht, die die Zelle schützen und ihr Überleben sichern. Im Mittelpunkt unseres Interesses steht ein anderer Rezeptor namens Fas (CD95). Obwohl er als Todesrezeptor bekannt ist, der den Tod defekter oder infizierter Zellen verursacht, kann Fas unter bestimmten Umständen auch das Überleben von Zellen fördern. Wir haben viele Hinweise darauf gefunden, dass der aktive P2Y11-Rezeptor auch den Fas-Rezeptor in die Übertragung von Signalen ins Zellinnere einbezieht, der dann auf den P2Y11-Rezeptor einwirkt und Gene aktiviert, die wiederum die Durchführung von entzündungshemmenden oder gefäßbildenden Programmen und damit die Gewebereparatur ermöglichen. Mit Hilfe von Genexpressionsanalysen und ergänzenden zellbiologischen und immunologischen Methoden haben wir die Signalwege des P2Y11-Rezeptors und die daraus resultierende Zellprogrammierung charakterisiert. Das wichtigste Ergebnis unseres Projekts ist, dass P2Y11 und Fas auch den IL-1-Rezeptor, den EGF-Rezeptor und den Chemokinrezeptor CXCR7 aktivieren. Wir fanden auch heraus, dass der komplexe Signalweg, der durch P2Y11 und Fas initiiert wird, durch den Chemokinrezeptor CXCR4 kontrolliert wird. Unsere neuesten Erkenntnisse deuten darauf hin, dass der P2Y11-Rezeptor auch die Entwicklung und Funktion von Tumor-assoziierten Makrophagen steuern kann. Die Signalwege des P2Y11-Rezeptors sind bisher nur unzureichend verstanden worden. Das Zusammenspiel zwischen P2Y11 und dem Fas-Rezeptor, das wir jetzt beschrieben haben, ist eigentlich ein absolutes Novum. Wenn wir die Hauptakteure und ihre Gegenspieler in diesem Signalweg besser kennen und verstehen, können wir therapeutisch effektiver eingreifen und das Zellüberleben entweder hemmen (z.B. bei Krebs) oder stimulieren (z.B. bei der Geweberegeneration). Das entzündungshemmende Potenzial des P2Y11-Rezeptors könnte auch für die Behandlung von Autoimmun- und Infektionskrankheiten genutzt werden.