Anpassung einer retroviralen Familie an ihren Wirt

Wir machen Licht in den Räumen, die wir nutzen, wenn wir wach sind. Ähnlich dessen, werden die Gene in unserem Genom nur abgeschrieben, wenn sie in bestimmten Zellen im Körper gebraucht werden. Neben den Erbgutsequenzen die ein Genprodukt, ein Protein, herstellen, umfasst jedes Gen weiterhin auch regulatorische Erbgutregionen, welche funktionieren wie Lichtschalter. Alle Zellen stellen regulatorische Proteine her, welche an vielfältige regulatorische Sequenzen binden und dort die Abschrift von allen Genen steuern, genau wie wir Lichtschalter drücken, um das Licht an- oder auszustellen. Retroviren, wie das Humane Immundefizienz-Virus (HIV), stellen keine eigenen regulatorischen Proteine für Ihre eigene Abschrift her. Stattdessen tragen Retroviren eigene spezifischen Schalterregionen, mit denen sie die zellulären regulatorischen Proteine der infizierten Wirtszelle ausnutzen für ihre eigene Abschrift. Virale Schalterregionen sind also sehr gut an den Wirt und dessen Zellen angepasst. Wie sich diese viralen Schalterregionen in der Evolution veränderten und an verschiedene Wirtszellen anpassten, ist weitestgehend unverstanden. Retroviren kommen im Genom von Fruchtfliegen häufig vor. Diese Virengruppe entstand wie folgt: Ein nicht infektiöses, mobiles genetisches Element, eng verwandt mit Retroviren, erwarb die Sequenz eines Hüllenproteins eines nicht-verwandten Insektenvirus. Somit entstand ein neuer, infektiöser Retrovirus. Unsere vorherigen Daten zeigen, dass sich dieser Retrovirus effizient in der Fliege verbreitete, veränderte und sich in mindestens 27 verschiedene Virenarten entwickelte. Unter bestimmten Bedingungen werden verschiedene Retroviren (mit Hüllprotein) in unterschiedlichen somatischen Ovarienzellen abgeschrieben, von wo aus sie die unterliegende Keimbahn infizieren. Im Kontrast dazu haben einige Retroviren in der Evolution ihre Hüllproteine (und somit ihre Infektiosität) wieder verloren und haben ihre Abschrift an das Keimbahngewebe des Ovars angepasst. Wie HIV nutzen Fliegen-Retroviren die regulatorischen Proteine des Wirts für Ihre Abschrift. Die Vielfalt dieser retroviralen Familie und die evolutionäre Anpassung ihrer kurzen Schalterregionen an verschiedene Fliegenzellen bilden ein einzigartiges, vielversprechendes Modelsystem, um die Evolution von Retroviren an sich zu verstehen. Mit dem Hintergrund des evolutionären retroviralen Stammbaums, werden wir herausfinden, wie die regulatorischen Regionen im Erbgut verschiedener Retroviren an die regulatorischen Proteine in unterschiedlichen Fliegenzellen ausnutzen und wie sie zusammenwirken. Unsere Arbeit versucht zu ergründen, wie sich Viren in der Evolution funktionell an spezifischen Wirtszellen angepasst haben. Die Entschlüsselung der regulatorischen Kombinatorik der kurzen retroviralen Schalterregionen wird neue Einblicke in die retrovirale Evolution an sich erlauben und zum Verständnis beitragen, wie die viel umfangreicheren Schalterregionen der Wirtsgene deren Abschrift steuern.

Das Genom der meisten Organismen besteht nicht nur aus den Sequenzen, die für die Ausführung aller seiner organismischen Funktionen erforderlich sind, sondern beherbergt unbeabsichtigt auch genomische Parasiten, sogenannte transponierbare Elemente (TEs). In der Evolution vieler Organismen, einschließlich des Menschen, hat die Vielfalt der TEs oft zu genetischen Innovationen in ihren Wirten beigetragen. Unsere Arbeit zeigte, wie die TE-Vielfalt selbst aus einem evolutionärem Konflikt und einem Innovationswettlauf entstanden ist. TEs vermehren sich, indem sie neue Insertionen von sich selbst im Keimbahn-Genom erzeugen und dessen Integrität gefährden. Um dem entgegenzuwirken, hat der Wirt Abwehrmechanismen entwickelt, die die Expression von TEs unterdrücken. Diese antagonistischen Ziele lösten einen evolutionären Konflikt zwischen Wirten und TEs aus, der beide Seiten zu ständigen Innovationen zwang, um zu überleben. Dennoch war weitgehend unbekannt, wie evolutionäre Innovationen sowohl TEs als auch die Abwehrmechanismen ihrer Wirte gegen sie diversifizierten. Wir haben den genetischen Modellorganismus der Fruchtfliege gewählt, um diesen Konflikt zu untersuchen. Fliegen verfügen über ein gut untersuchtes, in Tieren konserviertes Abwehrsystem gegen TEs, der experimentell manipuliert werden kann. Darüber hinaus beherbergt ihr Genom eine große Vielfalt an TEs, darunter Long Terminal Repeat (LTR)-Retroelemente und endogene LTR-Retroviren, die strukturell mit pathogenen Retroviren wie dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) verwandt sind. Um diesen evolutionären Konflikt zu entschlüsseln, analysierten wir die Sequenzen verschiedener TE-Linien, ihre Verwandtschaftsstammbäume, ihre Expression in Fliegen mit und ohne funktionelles Abwehrsystem und die Abwehrmechanismen des Wirts selbst. Diese vielschichtige Korrelation enthüllte, wie unterschiedliche LTR-Retroelemente und infektiöse LTR-Retroviren exprimiert werden und wie sich die Abwehr des Wirts im Laufe der Evolution als Reaktion darauf angepasst hat. Wir haben mehrere retrovirale evolutionäre Anpassungen von LTR-Elementen aufgedeckt, wie sie mechanistisch funktionieren und wie sie die Diversifizierung von TEs und den Abwehrmechanismen der Fruchtfliege ermöglicht haben. Zwei LTR-Retroelement-Linien entwickelten sich separat zu LTR-Retroviren, indem sie zwei unterschiedliche fremde Sequenzen erwarben, die es ihnen ermöglichten, mithilfe viraler Infektionsmechanismen von einer Zelle zur nächsten zu gelangen. Gleichzeitig entwickelten sie auch ihre eigenen transkriptionellen Regulationssequenzen, um in verschiedenen Geweben exprimiert zu werden. Später in der Evolution verloren einige retrovirusähnliche Elemente ihre Infektiositätsmodule wieder und setzten auch ihre transkriptionellen Regulationsschalter zurück, was stark dafür spricht, dass diese beiden Merkmale koordiniert zusammen evolvieren. Darüber hinaus passten die Abwehrsysteme des Wirts zelltypspezifische Innovationen an, um diese neuen Bedrohungen zu unterdrücken. In Zukunft versuchen wir zu verstehen, wie sich die Transkriptionsregulationsschalter von TEs im Detail funktionieren und wie TEs in ihren adaptierten Nischen replizieren. Unsere Arbeit unterstreicht die Flexibilität wiederholter koevolutionärer Innovationen, die den Wettlauf zwischen TEs und der Kontrolle durch den Wirt vorantreiben. Sie zeigt die mechanistischen Grundlagen dieser molekularen Veränderungen und wie jedes TE hochgradig an die Replikation in einer spezifischen zellulären Umgebung in der Keimbahn angepasst ist.