Neurokinin B in emotionalen und metabolischen Prozessen

Affektive und metabolische Erkrankungen betreffen eine immer größer werdende Anzahl von Patienten. Bleiben diese Störungen unbehandelt, können sie Folgeerkrankungen wie Diabetes mellitus Typ 2, Herzinfarkt, Schlaganfall sowie einem frühzeitigen Tod führen. Seit langem ist bekannt, dass sich emotionale und metabolische Störungen gegenseitig beeinflussen. So kann zum Beispiel eine posttraumatische Belastungsstörung (PTBS), die vor allem nach einem lebensbedrohlichen Trauma entsteht, einen wichtigen Risikofaktor für Essstörungen, Fettleibigkeit und Herz-Kreislauf- Erkrankungen darstellen. Ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen von Furcht, Angst und Essverhalten und vor allem wie sich diese Phänomene gegenseitig beeinflussen, könnte zur Entwicklung neuer Behandlungsstrategien beitragen. Neuropeptide sind kleine Proteine, die im zentralen und peripheren Nervensystem als Botenstoffe vorkommen. Im Gehirn finden sich besonders hohe Neuropeptid Spiegel im limbischen System, wo sie unter anderem für die Modulierung von emotionalem Verhalten zuständig sind. Zusätzlich sind sie auch an der Steuerung von metabolischen Prozessen beteiligt. Das Tachykinin Neurokinin B (NKB) ist ein derartiges Neuropeptid, welches sehr stark im Mandelkern (Amygdala) vorkommt. Die Amygdala ist eine zentrale Schaltstelle emotionaler Signalverarbeitung. Allerdings sind die Funktionen von NKB in den neuronalen Verschaltungen der Amygdala noch weitgehend unbekannt. Ziel des vorliegenden Projekts ist es die Funktion von NKB-exprimierenden Neuronen und im speziellen des Neurotransmitters NKB in der Steuerung von emotionalen und metabolischen Prozessen zu untersuchen. Wir wollen dazu mittels genetischer und pharmakologischer Modifikationen von NKB Neuronen in genau definierten Gehirnarealen der Amygdala metabolische und affektive Verhaltensveränderungen untersuchen. Die Anwendung der CRISPR/cas9 Technologie erlaubt uns dabei die unterschiedlichen Funktionen einzelner Neurotransmitter derselben Nervenzellpopulation aufzuklären. Das Projekt wird neue Erkenntnisse zur Funktion dieses spezifischen Neuropeptids und die dabei involvierten neuronalen Verschaltungen liefern. Wir werden die Rolle von NKB in metabolischen Prozessen und der Integration emotionaler Signalverarbeitung aufklären. Es wird dabei ein besonderes Augenmerk auf NKB-haltige Nervenzellen, deren Projektionen und die rezeptorspezifischen Mechanismen gelegt. Schlussendlich soll dargelegt werden, wie die Stimulus-abhängige Ausschüttung neuro-modulatorischer Botenstoffe die Interaktion von Angst und Hunger koordiniert.

Angst und Essstörungen treten häufig gemeinsam auf und die Anzahl der Betroffenen steigt stetig an. Bleiben diese Erkrankungen unbehandelt, beeinträchtigen sie nicht nur die Lebensqualität, sondern steigern auch das Risiko für metabolische und kardiovaskuläre Folgeerkrankungen wodurch sich die Lebenserwartung entsprechend verkürzt. Ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen von Angst, Furcht und Essverhalten sowie ihrer gegenseitigen Interaktionen könnte daher zu verbesserten Therapien führen. Neuropeptide sind kleine Proteine, die als Neuromodulatoren im zentralen und peripheren Nervensystem fungieren. Das Tachykinin Neurokinin B (NKB) ist eines dieser Neuropeptide und findet sich vor allem in der Amygdala, einer Gehirnregion, die essentiell für die Kontrolle emotionaler Prozesse ist. In unserer Studie haben wir die Rolle von NKB-exprimierenden Neuronen der Amygdala und insbesondere die Freisetzung des Neuromodulators NKB, in der zerebralen Verarbeitung von Essverhalten und Angst-relevanten Inhalten untersucht. Dabei haben wir genetische und pharmakologische Strategien zur Manipulation von NKB Neuronen mit metabolischen und emotional-affektiven Verhaltensanalysen kombiniert. Unsere Ergebnisse zeigen, dass NKB-exprimierende Neurone im Bed nucleus der Stria terminalis (BNST), einer emotional und metabolisch aktiven Gehirnregion, hemmende, GABA-erge Neurone sind. Neben GABA und NKB setzen diese Nervenzellen auch einen typischen Cocktail bioaktiver Neuropeptide frei, wodurch die neuronale Signalübertragung und damit verbundene Funktionen entscheidend beeinflusst werden. Es war interessant festzustellen, dass diese NKB-exprimierenden Neurone durch spezifische interne und externe Reize, wie Übelkeit oder angstauslösende Situationen, aktiviert werden. Entsprechend hemmt die experimentelle Aktivierung dieser Neurone die Nahrungsaufnahme, während das Trinkverhalten und die motorische Aktivität unbeeinflusst bleiben. Die Nahrungsaufnahme kann dabei durch wiederholte Aktivierung über längere Zeiträume hinweg reduziert werden, selbst nach einer kurzen Fastenperiode. Verschiedene Faktoren wie Aversion, Schmerz, induzierte Übelkeit oder allgemeines Krankheitsgefühl können für eine verminderte Nahrungsaufnahme verantwortlich sein. Wir konnten jedoch darlegen, dass NKB-exprimierende Neurone im basalen Vorderhirn (BNST) die Nahrungsaufnahme spezifisch durch die Auslösung von Angstempfinden hemmen. NKB-exprimierende BNST-Neurone können verschiedene weitere Neuromodulatoren freisetzen. Während die entsprechenden Neurone prinzipiell auch ohne Freisetzung von NKB funktionsfähig bleiben, deutet unsere Forschung darauf hin, dass NKB vor allem die Dauer von induzierten Verhaltensveränderungen verlängert und für die Induktion von Angstverhalten entscheidend bleibt. Interessanterweise führt auch nur die dauerhafte Ablation dieser Neurone, nicht jedoch ihre akute Hemmung, zu einer Veränderung von metabolischen Prozessen, wodurch noch einmal die Rolle von NKB speziell bei der Aufrechterhaltung eines bereits induzierten Verhaltens herausgestellt wird. Erwähnenswert ist jedenfalls, dass diese Effekte nur bei männlichen, nicht jedoch bei weiblichen Mäusen beobachtet wurden. Dies deutet klar auf eine geschlechtsspezifische Integration von NKB-Neuronen in BNST-abhängige neuronale Schaltkreise hin. Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse wie NKB und NKB-exprimierende Neurone die Integration von Hunger und Angst beeinflussen, und so geschlechtsspezifisch eine adaptive Verhaltensreaktion induzieren. Diese Erkenntnisse eröffnen mehrere potenzielle Ansatzpunkte für maßgeschneiderte Therapien insbesondere von emotional-affektiven Störungen, die mit einer Somatisierung einhergehen.