Regulation der mitochondrialen ATP-Synthese durch Cav1

Mitochondrien sind wesentliche Zellbestandteile und spielen eine entscheidende Rolle für die Energiebereitstellung. Sie sind zudem in eine Vielzahl von essentiellen biochemischen Reaktionswegen involviert und sorgen für die Bildung von notwendigen zellulären Signalmolekülen und Metaboliten. Daher stellen sie lebenswichtige Organellen für Zellen, so auch für Nervenzellen, dar. Mitochondrien beherbergen aber auch Schlüsselmoleküle für die Exekution des programmierten Zelltods, der Apoptose, und spielen dadurch eine zentrale Rolle in neurodegenerativen Prozessen. Es ist bekannt, dass Ca2+ in der Regulation biochemischer Vorgänge und der Energiebereitstellung als auch bei der Auslösung der Apoptose eine zentrale Rolle einnimmt. Die Einbindung der Mitochondrien in neurodegenerative Prozesse wird in erster Linie dem durch bestimmte Glutamatrezeptoren (und zwar solche vom NMDA-Typ)-vermitteltem Kalziumeinstrom zugeschrieben, während über andere Routen erfolgende Erhöhungen des intrazellulären Ca2+, zum Beispiel solche über spannungsaktivierte Kalziumkanäle vom L-Typ (LTKK), als weniger problematisch erachtet wurden. L-Typ Kalziumkanal-vermittelter Kalziumeinstrom kann aber unter bestimmten Bedingungen ebenfalls schädliche Effekte verursachen. Zum Beispiel wird erhöhte Aktivität der LTKKs im Zusammenhang mit der Pathogenese von Morbus Parkinson diskutiert und es gibt Hinweise darauf, dass sie auch im Rahmen der Epileptogenese eine Rolle spielt. Dem stehen allerdings Berichte gegenüber, wonach LTKK-vermittelter Kalziumeinstrom auch günstige Auswirkungen auf das neuronale Überleben haben kann. Ob Mitochondrien hierbei ebenfalls beteiligt sind, blieb bislang aber unbekannt. Jüngste Ergebnisse aus unserer Forschungsgruppe sind, was diese Frage betrifft, von besonderem Interesse: wir konnten nämlich zeigen, dass LTKK-vermittelter Kalziumeinstrom - je nach Ausmaß - mitochondriale Funktionen auf entgegengesetzte Weise kontrolliert. Während der aus einer gewöhnlichen Zunahme der neuronalen Aktivität resultierende LTKK-vermittelte Kalziumeinstrom die mitochondriale ATP Produktion stimuliert, kommt es im Zuge einer erhöhten Verfügbarkeit von LTKKs hierbei dazu, dass Mitochondrien selbst ATP zu konsumieren beginnen, anstatt es herzustellen. Es ist demnach möglich, dass der LTKK-vermittelte Kalziumeinstrom an einem wesentlichen Scheideweg zwischen neuroprotektiven und neurodegenerativen mitochondrialen Prozessen steht. In dem hier vorgeschlagenen Projekt wird der Fokus auf die regulatorische Beziehung zwischen LTKKs und Mitochondrien, die zur Stimulation der ATP Produktion führt, gelegt werden.

Mitochondrien sind wesentliche Zellbestandteile und spielen eine entscheidende Rolle bei der Versorgung der Zelle mit "Bioenergie". Sie sind zudem in eine Vielzahl von essentiellen biochemischen Reaktionswegen involviert und sorgen für die Bildung von notwendigen zellulären Signalmolekülen und Metaboliten. Daher stellen sie lebenswichtige Organellen für Zellen, so auch für Nervenzellen, dar. Viele neurologische Erkrankungen sind durch eine mitochondriale Dysfunktion gekennzeichnet. Daher ist es von höchster Bedeutung zu verstehen, wodurch die Funktion der Mitochondrien möglicherweise Schaden nehmen kann. Unsere Arbeit zeigt, dass der Kalziumeintritt über eine spezielle Gruppe von Kalziumkanälen, die so genannten L-Typ-Kalziumkanäle (LTCC), einerseits die Energieproduktion der Mitochondrien anregt, es andererseits aber unter pathologischen Bedingungen - durch zu hohen Kalziumeinstrom - zur Abschaltung der oxidativen Phosphorylierung in den Mitochondrien kommen kann. Wir konnten zeigen, dass die LTCC-vermittelte Stimulierung der mitochondrialen Bioenergetik im Prinzip über drei verschiedene kalziumempfindlicheSysteme erfolgen kann. Interessanterweise springt bei Ausfall eines dieser Systeme ein anderes ein und sorgt dafür, dass immer noch ausreichend Energie für den aktuellen Bedarf bereitgestellt wird. Auf diese Weise gewinnen die Neuronen eine wesentliche metabolische Flexibilität. Eine bedeutende Entdeckung unserer Arbeit stellt dabei die Identifikation des Glycerin-3-Phosphat-Shuttle-System (G3PS) als ein wesentliches Reservesystem dar. Es war nämlich lange Zeit in Frage gestanden, ob dieser aus der Leber bekannte Transportmechanismus in Neuronen überhaupt in Erscheinung tritt. Wir konnten nun zeigen, dass das G3PS auch in Neuronen lebenswichtig ist, seine Aktivität aber nur bei Bedarf angeschalten wird. Neben detaillierter Charakterisierung der Mechanismen, die es dem durch L-Typ Kalziumkanäle in die Nervenzellen einströmende Kalzium erlauben, die mitochondriale Bioenergetik zu stimulieren, haben wir in dem zu Ende gegangen Projekt auch Wege beleuchtet, wie solche Kalziumsignale von weit entfernten Synapsen zu den neuronalen Zellkörpern übertragen werden. Das neuronale endoplasmatische Retikulum und ein Subtyp von Kalziumfreisetzungskanälen, die so genannten IP3-Rezeptoren wurden dabei als Hauptakteure identifiziert, und ermöglichen eine Kalziumsignal-Ausbreitung auf die Mitochondrien in den neuronalen Somata. Um zu untersuchen, ob die physiologische Interaktion zwischen LTCC und Mitochondrien auch bei neuroptahologischen Prozessen eine Rolle spielen könnte, haben wir uns in einem weiteren Projektabschnitt mit einer bestimmten Art von epileptiformer Aktivität, die als paroxysmale Depolarisationsverschiebung (PDS) bezeichnet wird, beschäftigt. Wir konnten zeigen, dass hier L-Typ-Kanäle-Kanäle einen wesentlichen Kalzium-Eintrittspfad darstellen. Im Rahmen der PDS werden dadurch aber abnorme Veränderungen im mitochondrialen Stoffwechsel verursacht, die längerfristig in die Entwicklung von Epilepsie ursächlich involviert sein dürften. Die Daten dieses Projekts helfen ein Bild davon zu bekommen, wie Neuronen unter verschiedenen Intensitäten neuronaler Entladungsaktivitäts ihren Energiebedarf decken. Die dabei aufgezeigte Verbindung zwischen LTCCs und Mitochondrien sollte berücksichtigt werden, wenn LTCC-Inhibitoren als potenzielle Behandlung für neurologische Erkrankungen vorgeschlagen werden. Bei der Hemmung dieser Kommunikation ist nämlich Vorsicht geboten, da diese nicht nur in pathologische Veränderungen involviert ist, sondern auch Teil potenziell überlebenswichtiger bioenergetischer Regulationswege darstellt.