Sirtuin 4 und Reaktive Radikale in der Kardioprotektion

Der Herzinfarkt ist nach wie vor eine häufige Todesursache, oftmals verursacht durch einen akuten Verschluss einer Herzkranzarterie. Wenn der Blutfluss nicht innerhalb kurzer Zeit wiederhergestellt wird, führt die fehlende Blutversorgung des Myokards (sog. Ischämie) zum Untergang von Herzmuskelzellen. Je länger die Ischämie, desto grösser der Myokardschaden. Die Behandlung der Wahl ist daher die rasche Wiedereröffnung des verschlossenen Gefässes. Allerdings entsteht auch ein relevanter Anteil des Myokardschadens während der Reperfusion des Myokards nach Wiedereröffnen des Gefässes, auch Reperfusionsschaden genannt. Momentan gibt es keine etablierte Behandlung zur Eindämmung des Reperfusionsschadens in der klinischen Praxis. Mitochondrien sind Zellorganellen, in denen ATP hergestellt wird und sind daher die Kraftwerke der Zellen. Eine Beeinträchtigung der Mitochondrienfunktion ist ein zentraler Mechanismus im Ischämie- und Reperfusionsschaden, sowohl bedingt durch einen Mangel an ATP als auch durch oxidative Schädigung mitochondrialer Strukturen. Sirtuine sind eine Familie an Proteinen, die Proteinanhängsel anderer Proteine entfernen und damit deren Funktion regulieren. Die Aktivierung von Sirtuinen begünstigt den Verlauf einer Reihe von alter- assoziierten Erkrankungen. Kürzliche konnten wir in eigenen Arbeiten nachweisen, dass die Modulation von Sirtuinen die Myokardinfarktgrösse mitbestimmt. Dieser vorteilhafte Effekt könnte die Folge von weniger oxidativem Stress sein, der entweder von günstigen Effekten auf den mitochondrialen Energiestoffwechsel herrührt oder durch eine vermehrten Expression von Proteinen bedingt ist, die Sauerstoffradikale entschärfen. Das Ziel dieses Projektes ist es, die genauen Mechanismen zu identifizieren, über welche bestimmte Sirtuine den mitochondrialen oxidativen Stress reduzieren und die Infarktgrösse limitieren. Die Studie wird zum Verständnis beitragen, wie Sirtuine den Energiestoffwechsel, reaktive Sauerstoffradikale und die Genexpression regulieren, sowohl unter physiologischen Bedingungen als auch während eines Herzinfarktes. Die Ergebnisse der Studie könnten das bestehende Konzept unterstreichen, dass die Erhaltung der Sirtuinaktivität während der myokardialen Ischämie und Reperfusion ein vielversprechendes Konzept darstellen könnte, mit welchem die Grösse des Myokardschadens im Rahmen eines Herzinfarktes reduziert werden könnte.

Der Herzinfarkt ist nach wie vor eine häufige Todesursache, oftmals verursacht durch einen akuten Verschluss einer Herzkranzarterie. Wenn der Blutfluss nicht innerhalb kurzer Zeit wiederhergestellt wird, führt die fehlende Blutversorgung des Herzmuskels (sog. Ischämie) zum Untergang von Herzmuskelzellen und langfristig zur Entwicklung einer Herzschwäche. Die Behandlung der Wahl ist daher die rasche Wiedereröffnung des verschlossenen Gefässes mittels Herzkatheteruntersuchung. Allerdings entsteht auch ein relevanter Anteil des Myokardschadens während der Reperfusion des Herzmuskels nach erfolgreichem Wiedereröffnen des Gefässes, auch Reperfusionsschaden genannt. Momentan gibt es keine etablierte Behandlung zur Eindämmung des Reperfusionsschadens in der klinischen Praxis. Mitochondrien sind Zellorganellen, in denen energiereiche Phosphate hergestellt werden und sind daher die Kraftwerke der Zellen. Eine Beeinträchtigung der Mitochondrienfunktion ist ein zentraler Mechanismus im Ischämie- und Reperfusionsschaden, sowohl bedingt durch eine entsprechende Energiemangelsituation als auch durch oxidative Schädigung mitochondrialer Strukturen. Sirtuin 4 (SIRT4) ist ein Protein welches Proteinanhängsel anderer Eiweisse entfernen und damit wichtige zelluläre Prozesse wie die Homöostase von reaktiven Radikalen und den Zellstoffwechsel regulieren kann. In diesem Projekt konnten wir nachweisen, dass die Suppression von SIRT4 die Herzinfarktgrösse und den Ischämie-Reperfusionsschaden reduzieren kann, wahrscheinlich durch eine Abschwächung von oxidativem Stress, der üblicherweise zum Ischämie-Reperfusionsschaden beiträgt. Wir haben eine detaillierte Analyse von Stoffwechselsubstanzen mittels Tracer-Analyse durchgeführt, um jene Stoffwechselveränderungen festzustellen, über welche SIRT4 eine Abschwächung von oxidativem Stress bewirken kann. Erste Auswertungen deuten auf bestimmte Veränderungen im mitochondrialen Energiestoffwechsel hin, über welche SIRT4 an der Regulation der mitochondrialen Radikal-Homöostase beteiligt ist. Ausserdem konnten wir bis zu 16 Proteine identifizieren, die neue Zielproteine von SIRT4 sein könnten und an den protektiven Effekten auf die Herzinfarktgrösse beteiligt sein könnten, einschliesslich dem bekannten Radikalerzeuger NOX4. Des weiteren konnten wir zeigen, dass die Entwicklung einer Herzschwäche als Langzeitfolge eines Herzinfarktes durch SIRT4-vermittelten Radikalstress beschleunigt wird. Zusammenfassend legen unsere Studien somit nahe, dass SIRT4 ein zentraler Regulator des Stoffwechsels und der Radikalhomöostase in Herzmuskelmitochondrien ist, und dass eine SIRT4 Suppression günstige Effekte auf die Herzinfarktgrösse und eine folgende Herzschwäche haben dürfte. Die weitere Aufklärung zugrundeliegender Mechanismen könnte eine Suppression von SIRT4 als potenzielles neues Behandlungskonzept eines Herzinfarktes und einer nachfolgenden Herzschwäche weiter unterstützen.