Einfluss von Blutdruck Medikamenten auf ACE2 in der Lunge

Das Angiotensin-konvertierende Enzym 2 (ACE2) ist ein zellmembranständiges Enzym, das bei einer Infektion mit dem Coronavirus (SARS-CoV-2) den Eintritt des Virus in die Zelle ermöglicht und damit den ersten Schritt einer viralen Infektion darstellt. ACE2 ist in den Atemwegen, der Nasenschleimhaut, der Bindehaut des Auges, aber auch in den Nieren, dem Darm und dem Herzen exprimiert. Neben seiner Rolle bei einer SARS-CoV-2 Infektion hat ACE2 auch eine wichtige physiologische Funktion, in dem es als Teil des Renin-Angiotensin- Aldosteron-Systems den Blutdruck reguliert. Diese duale Funktion von ACE2 spielt bei einer SARS-CoV-2 Infektion eine zentrale Rolle, als eine durch die Virusinfektion verringerte Dichte von ACE2 an der Zelloberfläche den Schweregrad des Krankheitsverlaufs bestimmen könnte. Andererseits sind möglicherweise bestimme Risikogruppen, die eine hohe ACE2 Dichte in bestimmten Geweben besitzen, besonders anfällig für eine virale Infektion. So wird zum Beispiel diskutiert, ob bestimmte blutdrucksenkende Medikamente die Dichte von ACE2 in den Atemwegen erhöhen und damit PatientInnen anfälliger für eine Virus Infektion machen könnten. In vorliegendem Projekt wollen wir ein neues bildgebendes Verfahren entwickeln, das es erlaubt anhand der Verabreichung einer geringen Menge einer radioaktiv markierten Substanz (eines sogenannten ACE2 Hemmers) die Dichte von ACE2 in verschiedenen Geweben des Körpers mit einer sogenannten Positronen-Emissions-Tomographie (PET) Kamera zu messen. Konkret wollen wir das neu entwickelte bildgebende Verfahren dazu verwenden, um den Einfluss von blutdrucksenkenden Medikamenten auf die Dichte von ACE2 in den Atemwegen zu untersuchen. Unser bildgebendes Verfahren wird potentiell von großem Nutzen sein, um in PatientInnen die Rolle von ACE2 in einer SARS-CoV-2 Infektion besser verstehen zu können, und zu der Entwicklung neuer Medikamente gegen COVID-19 beitragen.

Das Angiotensin-konvertierende Enzym 2 (ACE2) ist ein Eiweiß auf der Oberfläche vieler Körperzellen. Es ermöglicht dem Coronavirus SARS-CoV-2 das Eindringen in die Zellen und stellt damit den ersten Schritt einer Infektion dar. ACE2 kommt unter anderem in den Atemwegen, der Nasenschleimhaut, der Bindehaut des Auges sowie in den Nieren, dem Darm und dem Herzen vor. Gleichzeitig erfüllt ACE2 eine wichtige Aufgabe im Körper: Es ist Teil eines Regulationssystems, das den Blutdruck steuert und verschiedene Organfunktionen beeinflusst. Die doppelte Rolle von ACE2 macht dieses Eiweiß zu einem wichtigen Forschungsziel. Einerseits dient es dem Coronavirus als Eintrittspforte, andererseits ist es für die normale Funktion des Körpers unverzichtbar. Ein besseres Verständnis der Verteilung von ACE2 in verschiedenen Organen könnte daher dazu beitragen, die Entstehung und den Verlauf von COVID-19 und anderen Erkrankungen besser zu verstehen. Im Rahmen dieses Projekts wurde ein neues bildgebendes Verfahren entwickelt, mit dem sich die Verteilung von ACE2 im Körper mithilfe der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) sichtbar machen lässt. Dazu wurde eine sehr geringe Menge eines radioaktiv markierten Stoffes eingesetzt, der gezielt an ACE2 bindet. Hierfür wurde der bekannte ACE2-Hemmstoff MLN-4760 chemisch so verändert, dass er mit dem Radionuklid Fluor-18 markiert werden konnte. Dafür musste zunächst ein neuer Syntheseweg entwickelt werden. Erste Untersuchungen im Tiermodell zeigten, dass der neu entwickelte PET-Tracer [18F]F-MLN-4760 gezielt an ACE2 in verschiedenen Organen bindet. Das im Rahmen dieses Projekts entwickelte Verfahren schafft eine wichtige Grundlage für zukünftige Studien zur Rolle von ACE2 bei verschiedenen Erkrankungen. Langfristig könnte es dazu beitragen, neue Medikamente zu entwickeln und deren Wirkung besser zu untersuchen.