Aufklärung des IgG-Oligomer-vermittelten FcR-Clusterings

Antikörper sind eines der wichtigsten Moleküle unseres Immunsystems und stehen an vorderster Front bei der Bekämpfung von Krankheitserregern und entarteter Körperzellen. Diese Y-förmigen Proteine können mit Hilfe ihrer zwei Ärmchen, den so genannten Fab-Fragmenten, spezifische Strukturen auf der Oberfläche von Viren, Bakterien oder Tumorzellen erkennen, sich fest an diese binden und somit für die weiteren Komponenten des Immunsystems markieren. Der so von der Oberfläche der markierten Zielzelle abstehende Stamm des Y-förmigen Antikörpers, das s.g. Fc- Fragment, kann dann im Weiteren von speziellen Immunzellen erkannt werden, wodurch diese aktiviert und die Antikörper-markierten Zielzellen unschädlich gemacht werden. Bindungspartner der Fc-Fragmente auf der Oberfläche der Immunzellen, sogenannte Fc-Rezeptoren spielen dabei eine wichtige Rolle: Sie sorgen für die spezifische Erkennung der Antikörper Fc-Fragmente und initiieren durch ihr lokales Clustering auf der Immunzelloberfläche (d.h. durch die lokale Anhäufung der Fc- Rezeptoren innerhalb der Kontaktfläche der beiden Zellen) deren Aktivierung und infolgedessen die Zerstörung der Zielzelle durch Ausschüttung von zytotoxischen Proteinen oder die direkte Phagozytose (d.h. die Immunzelle frisst die Zielzelle direkt auf). Im Zuge des vorliegenden Projektes wird dieser Mechanismus, das Clustering der Fc-Rezeptoren durch die Bindung an Antikörper mittels einer Kombination mehrerer High-End Mikroskopie Techniken (High-Speed Rasterkraftmikroskopie, Kryo-Elektronenmikroskopie, Einzelmolekül Fluoreszenzmikroskopie) sowie einer Technik zur Quantifizierung der Wechselwirkungen zwischen Antikörper und Fc-Rezeptoren (Quarz-Kristall Mikrowaage) strukturell, sowie dynamisch zeitaufgelöst untersucht. Speziell interessiert uns dabei welche Rolle eine vor kurzem neu entdeckte Eigenschaft von Antikörpern, sich unter gewissen Voraussetzungen bei der Bindung an eine Zielzelle in Antikörper-Hexamere (d.h. schneeflockenartige Strukturen aus je sechs Y-förmigen Antikörper) anzuordnen, spielt, und ob das Clustering der Fc Rezeptoren auf der Immunzelle eigentlich durch das Binden an bereits zuvor geformte, Antikörper-Hexamere hervorgerufen wird. In diesem Falle wäre die Aktivierung der Immunzelle also eine direkte Folge der Antikörper-Hexamerisierung auf der Zielzelle, was weitreichende Konsequenzen für die Entwicklung neuer, auf Fc-Rezeptoren basierenden Immuntherapien nach sich ziehen könnte. Das Projekt wird von Dr. Johannes Preiner (Projektleiter) in Zusammenarbeit mit Dr. Birgit Plochberger und Dr. Mario Mairhofer an der Fachhochschule Oberösterreich, Abteilung Medizintechnik, Campus Linz, und Dr. Thomas H. Sharp, Universitätsklinikum Leiden, Niederlande, durchgeführt.