TCR/LFA-1 als Rheostat der zytotoxischen T Zell-Antwort

Unser Immunsystem ist auf spezialisierte Zellen angewiesen, die Infektionen und Tumore bekämpfen können. Zytotoxische T-Lymphozyten (CTLs) sind solche wichtigen Akteure der Immunabwehr, da sie die Fähigkeit besitzen, infizierte Zellen und Tumorzellen direkt abzutöten. Unser Schlüssel zur Entwicklung von Impfstoffen und Zelltherapien im Kontext von Infektionskrankheiten und Krebs sind das Verständnis, wie CTLs bösartige Zielzellen erkennen und ihre Abtötungsaktivität regulieren. Wir wissen seit vielen Jahren, dass CTLs über ihren T- Zell-Rezeptor (TCR) fremde Zielzellen erkennen und auch ein Anheftungsmolekül (LFA-1) aktivieren müssen, um stabile Kontakte zu den abzutötenden Zellen aufzubauen. Allerdings haben wir noch ein sehr begrenztes Verständnis über die Koordination der Schritte des Erkennens und Anhaftens, um eine optimale Regulierung der Tötungsaktivität zu gewährleisten. Dies ist besonders wichtig, um aufzuklären, warum CTL nicht immer wirksam gegen bestimmte Virusinfektionen und Krebsarten sind. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass CTL bei der Erkennung von Zielzellen Hunderte von nanoskopisch kleinen Befestigungspunkten aktivieren, die einen Klebegürtel bilden, der eine stabile Interaktion mit der Zielzelle garantiert und das Töten der Zielzelle ermöglicht. Unsere Arbeitshypothese ist, dass abhängig davon, wie gut die Zielzelle vom TCR erkannt wird, die Qualität der Anheftung über die Anheftungspunkte und die daraus resultierende Abtötungsaktivität variiert. Unser Projekt zielt daher darauf ab, die Erkennungs- und Bindungseigenschaften von menschlichen CTLs sehr genau zu analysieren. Zu diesem Zweck werden wir CTLs aus dem Blut von SpenderInnen untersuchen und mehrere in-vitro- Experimente durchführen. Wir werden zunächst die Interaktion mit Zielzellen nachahmen, indem wir die CTLs auf rekonstituierte Membranen aussäen, die kontrollierte Mengen an stimulierenden Molekülen präsentieren, um den Rezeptor TCR und das Molekül LFA-1 zu aktivieren. Wir werden hochentwickelte Mikroskope einsetzen, um den Aufbau von Molekülen an der Oberfläche der CTLs zu verfolgen und Signale zu messen, welche die Erkennung und Anheftung verbinden. Wir werden auch automatisierte Mikroskopieabläufe entwickeln, um das Töten in Echtzeit unterverschiedenen Bedingungenzu überwachen,in denen Zielerkennungs- und Bindungseigenschaften angepasst werden können. Schließlich werden wir unsere Messungen auf CTLs anwenden, die von PatientInnen mit Immundefekten genetischen Ursprungs isoliert wurden, um besser zu verstehen, welche Gene die Entscheidung der CTLs, Zielzellen abzutöten, kontrollieren könnten.

Das RheoCyT-Projekt hat aufgedeckt, wie die "Killerzellen" des Immunsystems hochpräzise Entscheidungen darüber treffen, wann und wie stark sie angreifen. Diese Erkenntnisse liefern wichtiges neues Wissen, das zur Verbesserung von Therapien gegen Krebs, Infektionskrankheiten, Autoimmunerkrankungen und Organabstoßungen beitragen könnte. Zytotoxische T-Zellen sind spezialisierte weiße Blutkörperchen, die virusinfizierte und entartete Zellen zerstören. Damit dies sicher geschieht, müssen sie ein empfindliches Gleichgewicht wahren: Sie müssen gefährliche Ziele entschlossen bekämpfen, gleichzeitig aber gesundes körpereigenes Gewebe verschonen. Zu verstehen, wie diese Zellen eine solche Präzision erreichen, war das zentrale Ziel des RheoCyT-Projekts. Das Projekt zeigte, dass T-Zellen keine einfachen Ein/Aus-Entscheidungen treffen. Stattdessen passen sie ihre Reaktion kontinuierlich an die Stärke der empfangenen Signale an. Winzige Haftstrukturen auf der Zelloberfläche wirken dabei wie ein fein abgestimmter "Lautstärkeregler", der bestimmt, wie gut sich T-Zellen an Zielzellen anheften und diese abtöten können. Diese Entdeckung liefert wichtige Einblicke in die Mechanismen, mit denen Immunzellen ihr Verhalten präzise steuern. Ein weiteres wichtiges Ergebnis betrifft die Fähigkeit von T-Zellen, zwischen schädlichen Eindringlingen und körpereigenen Molekülen zu unterscheiden. Mithilfe moderner Bildgebungsverfahren, die Wechselwirkungen einzelner Moleküle sichtbar machen, konnten wir zeigen, dass T-Zellen virusbedingte Ziele wesentlich effizienter erkennen als körpereigene Strukturen. Körpereigene Moleküle erzeugen schwächere und kürzere Signale und benötigen daher eine deutlich stärkere Stimulation, um T-Zellen zu aktivieren. Diese Erkenntnisse helfen zu erklären, wie das Immunsystem normalerweise verhindert, den eigenen Körper anzugreifen, und gleichzeitig sehr empfindlich auf Infektionen reagieren kann. Das Projekt deckte außerdem einen unerwarteten Zusammenhang zwischen der Aktivität von Immunzellen und ihrer Energieversorgung auf. Das Suchverhalten von T-Zellen und ihre Fähigkeit, stabile Kontakte mit Zielzellen zu bilden, benötigen erhebliche Mengen an Energie. Unsere Arbeiten zeigen, dass bestimmte Stoffwechselwege direkt die innere Maschinerie unterstützen, die Bewegung und Funktion dieser Zellen ermöglicht. Dies verdeutlicht die enge Verbindung zwischen Zellstoffwechsel und Immunfunktion. Darüber hinaus identifizierte das Projekt bislang unbekannte Moleküle, die an der letzten Phase des Abtötungsprozesses beteiligt sind, wenn giftige Stoffe freigesetzt werden, um Zielzellen zu zerstören. Spezielle Fettmoleküle in der Zellmembran spielen dabei eine entscheidende Rolle. Schließlich entwickelten die Forschenden neue Methoden, um die Erkennungsmechanismen menschlicher T-Zellen gezielt durch künstlich erzeugte Rezeptoren zu ersetzen. Diese Technologie wird die Entwicklung neuer T-Zell-basierter Therapien erleichtern. Indem das RheoCyT-Projekt die molekularen Mechanismen aufklärt, die die Aktivität von Killer-T-Zellen fein abstimmen, schafft es eine Grundlage für sicherere und wirksamere Immuntherapien. Die Ergebnisse könnten zu besseren Krebsbehandlungen, wirksameren Therapien gegen Autoimmunerkrankungen und Organabstoßungen sowie zu neuen Strategien gegen Infektionskrankheiten beitragen.